Адаптивное ремоделирование сердца и сосудов

… наиболее характерным признаком гипертонической болезни является изменения артериол.

Суть ремоделирования заключается в способности органа изменять структуру и геометрию в ответ на долговременное воздействие патологических стимулов. Ремоделирование с точки зрения патофизиологии означает обретение новой функции биологической структурой. Рассмотрим процесс ремоделирования сосудов в рамках артериальной гипертензии.

Ремоделирование сосудов – это неизменный атрибут артериальной гипертензии, проявляющийся адаптивной модификацией функции и морфологии сосудов, которая (адаптивной модификацией) является с одной стороны, осложнением, с другой – фактором прогрессирования артериальной гипертензии.

Процесс ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии включает две стадии: (1) стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трасмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и (2) морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя.

Стадия функциональных изменений сосудов в виде вазоконстрикторной реакции в «континууме ремоделирования сосудов» при артериальной гипертензии начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на изменение гемодинамической нагрузки, а также в ответ на повреждение токсичными веществами, метаболитами и атерогенными факторами. В последующем структурные повреждения сосудов проявляются нарушениями их функций (проводящей и/или демпфирующей), что последовательно ведет к расстройству кровообращения органов и нарушению их функций.

Прежде чем рассматривать «структурное» (морфологическое) ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии необходимо рассмотреть строение основной ее «мишени» (точки приложения), то есть строение артериальной стенки.

Артериальная стенка состоит из соединительнотканных структур, разделяющихся на три слоя:

(1) внутренняя оболочка (tunica intima, интима) – является барьером между артериальной стенкой и кровью, состоит из одного слоя эндотелиальных клеток, тонкого субэндотелиального слоя и базальной мембраны;

(2) средняя оболочка (tunica media, медиа) – это наиболее широкий слой артериальной стенки, который состоит из относительно большого количества гладкомышечных клеток и миофибробластов; сокращение и расслабление мышечных элементов меди изменяют просвет сосуда в ответ на действие различных системных и локальных вазоактивных соединений;

(3) внешняя оболочка (tunica adventitia, адвентиция) – состоит из соединительной ткани, содержащей волокна гладкомышечных клеток, фибробласты, мелкие артерии и вены, связанные с периадвентицией и жировой тканью, поддерживающей сосуд.

Следует отметить тот факт, что сосуды большого – аорта, проксимальный отдел аортальных коллатералей и легочная артерия калибра – являются сосудами эластического типа и не обладают функцией сократимости, но эффективно сдерживают давление тока крови. При артериальной гипертензии наиболее значимые патофизиологические изменения происходят в мелких сосудах.

Согласно закону Пуайзеля, детерминантами артериального сопротивления являются вязкость крови, длина и калибр сосуда. Но так как длина сосуда и вязкость крови являются относительно постоянными величинами, размер сосуда может изменяться в результате резких изменений тонуса или вследствие длительного процесса ремоделирования. Свойства стенки сосуда зависят от двух характеристик: (1) растяжимости (прямо пропорциональной давлению и радиусу и обратно пропорциональной толщине стенки) и (2) напряжению сдвига (комплекс сил, действующих на сосудистую стенку в результате тока крови). Изменения радиуса и толщины стенки поддерживают эти две величины в относительно постоянном состоянии. При повышенном токе крови радиус сосуда увеличивается для снижения напряжения сосудистой стенки. При высоком внутрисосудистом давлении компенсаторно увеличивается толщина сосуда и уменьшается диаметр.

Помимо баланса биомеханических сил на структурные (морфологические) элементы артериальной стенки оказывают влияние целый ряд биологически активных веществ, в частности катехоламины, ангиотензин II, эндотелин-1, сосудисто-эндотелиальный фактор роста и некоторые другие факторы.

Катехоламины, обладая трофической функцией, стимулируют гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Трофический эффект адренергической стимуляции реализуется прямо или опосредованно через увеличение секреции тромбоцитарного ростового фактора. Способность ангиотензина II стимулировать гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов продемонстрированa в культуральных условиях и на примере экспериментальных животных. Кроме того, ангиотензин II может выступать в роли паракринного регулятора продукции ряда пептидных ростовых факторов клетками сосудистой стенки и клетками крови. К таким факторам, уровень которых повышается под влиянием ангиотензина II, относятся тромбоцитарный ростовой фактор и β1-трансформирующий фактор. Последние участвуют в модификации гипертрофического эффекта ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов.

Различают (1) концентрическое ремоделирование, при котором уменьшается просвет сосуда, и (2) эксцентрическое, при котором просвет увеличивается. Концентрическое сосудистое ремоделирование обычно развивается при повышенном внутрисосудистом давлении или снижении тока крови, в то время как эксцентрическое ремоделирование развивается при повышении тока крови.

Гистологическими характеристиками эксцентрического ремоделирования являются: истончение стенки сосуда, снижение гладкомышечного компонента медиа, уменьшение экстрацеллюлярного матрикса и снижение отношения толщины стенки сосуда и внутреннего диаметра. При этом варианте ремоделирования сосудов выявляют дегенеративные изменения медиа с повышением в ней уровня коллагена, фиброэластическое утолщение интимы, фрагментацию эластической мембраны с вторичным фиброзом и кальцинозом медиа и изменения экстрацеллюлярного матрикса.

В отношении сосудистой массы выделяют эутрофический, гипертрофический и гипотрофический типы ремоделирования в зависимости от снижения, отсутствия изменений или увеличения клеточных компонентов (у больных с артериальной гипертензией чаще выявляются структурные изменения сосуда, преимущественно по гипертрофическому типу):

(1) эутрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется уменьшением наружного диаметра и просвета сосуда, с отсутствием изменений толщины медиального слоя; этот вариант ремоделирования характеризуется увеличением отношения толщины медиального слоя к просвету сосуда без повышения жесткости сосудистой стенки и описан в резистивных артериях при мягком течении гипертонической болезни;

(2) эутрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета резистивных артерий без изменения площади поперечного сечения сосуда, что наблюдается при гипотензивной терапии у больных с эссенциальной гипертензией;

(3) гипертрофическое внутреннее ремоделирование характеризуется увеличением отношения медиа/просвет сосуда за счет утолщения медиального слоя; этот тип ремоделирования выявлен у больных с симптоматическими гипертензиями (а также при экспериментальной дезоксикортикстероновой солевой гипертензии, реноваскулярной гипертензии на модели «одна почка – один зажим»);

(4) гипотрофическое наружное ремоделирование характеризуется увеличением просвета сосуда с уменьшением площади его поперечного сечения (данный вид ремоделирования выявлен у спонтанногипертензивных крыс на фоне гипотензивной терапии).

На сегодняшний день установлено что:

(1) у больных гипертонической болезнью, как правило, закономерным является гипертрофия артериальных сосудов, которая выражается в дилатации артерий эластического типа и утолщении стенки артерий эластического и мышечного типа, причем по мере увеличения степени тяжести артериальной гипертензии наблюдается прогрессирование артериальной гипертрофии.

(2) на гипертрофию артериальной стенки может влиять целый ряд факторов, среди которых основная роль принадлежит локальным гемодинамическим условиям, в частности балансу биомеханических сил, оказывающих влияние на артериальную стенку, а также гуморальным факторам, стимулирующим процессы клеточного роста и гипертрофии.

W.H. van Gilst

Нидерланды

И

нгибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)
способствуют улучшению прогноза у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Предполагалось, что это является последствием гемодинамических эффектов ИАПФ за
счет изменения активности ренин-ангиотензиновой системы. Впоследствии было
доказано, что еще одним важным фактором является влияние ИАПФ на ремоделирование
сердца. Концепция ремоделирования основывается на том факте, что 90%
ангиотензина образуется в сосудистом русле и тканях разных органов, а
ангиотензин II отвечает за процессы роста и вазоконстрикции. Соответственно, при
назначении ИАПФ после инфаркта миокарда ремоделирование левого желудочка
уменьшается, что способствует улучшению прогноза. Результаты многочисленных
исследований не только подтвердили эту теорию, но и показали, что в улучшении
прогноза у таких больных важно не только предупреждение ремоделирования.
Например, при анализе исследования GISSI продемонстрировано, что польза от
приема ИАПФ была наибольшей в группе больных, начавших лечение в ранние сроки
заболевания. Среди лиц получавших тромболитическую терапию те, у кого не
удавалось достичь реперфузии, имели повышенный риск ремоделирования. У данной
категории больных ИАПФ были эффективным средством, предотвращающим
ремоделирование.
   Результаты наблюдений за пациентами после инфаркта миокарда свидетельствуют о
том, что ИАПФ не только снижают риск развития сердечной недостаточности и
сердечно-сосудистой смерти, но и положительно влияют на частоту других
сосудистых событий, таких как повторный инфаркт миокарда. Было высказано
предположение о том, что, помимо гемодинамических эффектов и предотвращения
ремоделирования сердца, ИАПФ влияют на механизм сосудистого ремоделирования.
Данный вид ремоделирования является не только структурным, но и функциональным.
   Результаты различных исследований позволили сделать вывод о том, что ИАПФ
обладают антиишемическим эффектом и могут быть более полезны в начальных стадиях
атеросклероза. В противовес этому есть множество сведений, подтверждающих, что
повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы черзвычайно опасна для
сердечно-сосудистой системы и функцию сосудов можно защитить при снижении
активности этой системы.

Рис. 1. Коэффициент распределения (селективности) октанол–вода
некоторых ИАПФ и их активных метаболитов (по: S.Ranadive и соавт., 1992).

Рис. 2. Механизм действия зофеноприла.

Рис. 3. Нежелательные эффекты ангиотензина II (АТ II) в
организме.

   Дополнительные сведения были получены в исследованиях генотипов ИАПФ и
связанных с ними фенотипов в отношении плазменной и тканевой активности АПФ.
Генотип D/D ассоциирован с более высокой плазменной и тканевой активностью АПФ.
В исследовании, проведенном in vitro, в котором изучались возможности связи
генотипов АПФ с эндотелиальной функцией, был использован материал трансплантата
больных, которым проводились операции аортокоронарного шунтирования. В тех
случаях, когда активность АПФ в плазме крови была выше, эндотелиальная функция
была хуже. Клинически среди больных с доказанным атеросклерозом, наблюдавшихся в
течение 2 лет, пациенты с генотипом D/D имели повышенную активность АПФ,
сниженную эндотелиальную функцию и более высокий риск развития ишемических
событий.
   Другим способом подтверждения роли активности ренин-ангиотензиновой системы
является изучение результатов снижения ее активности. Результаты исследования
TREND показали, что угнетение АПФ улучшает эндотелиальную функцию коронарных
артерий, тогда как в исследовании HOPE было доказало, что снижение активности
АПФ приводит к достоверному уменьшению количества инфарктов миокарда, инсультов
и случаев сердечно-сосудистой смерти.
   Итак, ИАПФ влияют на гемодинамику и изменяют процессы как ремоделирования
сердца, так и сосудистого ремоделирования.
   Таким образом, ИАПФ оказывают благоприятное воздействие после инфаркта
миокарда, которое реализуется через разные механизмы.
   Тем не менее результаты исследования BANFF свидетельствуют о том, что в этом
обширном классе эффективных препаратов существуют различия, которые могут быть
достаточно существенными при выборе определенного ИАПФ. В исследованиях ИАПФ с
сульфгидрильной группой и без нее было обнаружено, что ИАПФ с сульфгидрильной
группой сразу же вызывают увеличение коронарного кровотока, даже при
использовании неактивных энантомеров ИАПФ, что подтверждает положительное
действие сульфгидрильной группы. Объяснение заключается в том, что оксид азота
связывает сульфгидрильную группу, за счет чего увеличивается период полужизни
оксида азота, в норме довольно короткий. Более того, снижая оксидативный стресс,
сульфгидрильная группа пролонгирует эффекты оксида азота, что также может
способствовать восстановлению эндотелиальной функции. Поскольку оксидативный
стресс увеличивается с прогрессированием атеросклероза, ИАПФ, содержащие
сульфгидрильную группу, тормозят возникновение и развитие атеросклероза. Таким
образом, наличие сульфгидрильной группы способствует снижению оксидативного
стресса, подержанию функции оксида азота и торможению атеросклеротического
процесса.
   Другой ключевой аспект ингибирования АПФ зависит от различий между плазменной
и тканевой активностью АПФ. ИАПФ с большей липофильностью эффективнее проникают
в ткани, чем менее липофильные. Тканевый захват зофеноприла гораздо выше, чем
других ИАПФ (рис. 1).
   Итак, зофеноприл способен угнетать как циркулирующий, так и тканевый АПФ. Он
особенно эффективно захватывается в тканях сердца и благодаря своей
сульфгидрильной группе восстанавливает сосудистую функцию за счет повышения
активности оксида азота (рис. 2).
   Негативное воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и на
клеточный рост, было установлено что также и другие эффекты этого фермента,
такие как образование супероксида (приводит к оксидативному стрессу) и агрегация
тромбоцитов, могут играть ключевую роль в возникновении неблагоприятных исходов
у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (рис. 3).

/media/consilium/07_05/26.shtml :: Wednesday, 22-Aug-2007 19:32:01 MSD