Адренорецепторы сосудов головного мозга

Адренорецепторы – рецепторы к адренэргическим веществам. Все адренорецепторы относятся к GPCR. Реагируют на адреналин и норадреналин. Различают несколько групп рецепторов, которые различаются по опосредуемым эффектам, локализации, а также аффинитету к различным веществам: α1-, α2-, β1-, β2, β3-адренорецепторы.

Локализация и основные эффекты

• α1- и β1-рецепторы локализуются в основном на постсинаптических мембранах и реагируют на действие норадреналина, выделяющегося из нервных окончаний постганглионарных нейронов симпатического отдела.

• α2- и β2-рецепторы являются внесинаптическими, а также имеются на пресинаптической мембране тех же нейронов. На α2-рецепторы действуют как адреналин, так и норадреналин. β2-рецепторы чувствительны в основном к адреналину. На α2-рецепторы пресинаптической мембраны норадреналин действует по принципу отрицательной обратной связи – ингибирует собственное выделение. При действии адреналина на β2-адренорецепторы пресинаптической мембраны выделение норадреналина усиливается. Поскольку адреналин выделяется из мозгового слоя надпочечников под действием норадреналина, возникает петля положительной обратной связи.

Кратко охарактеризовать значение рецепторов можно следующим образом:

• α1 – локализуются в артериолах, стимуляция приводит к спазму артериол, повышению давления, снижению сосудистой проницаемости и уменьшению эксудативного воспаления.

• α2 – главным образом пресинаптические рецепторы, являются «петлёй обратной отрицательной связи» для адренэргической системы, их стимуляция ведёт к снижению артериального давления.

• β1 – локализуются в сердце, стимуляция приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, кроме того, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и повышению артериального давления. Также локализуются в почках, являясь рецепторами юкстагломерулярного аппарата.
• β2 – локализуются в бронхиолах, стимуляция вызывает расширение бронхиол и снятие бронхоспазма. Эти же рецепторы находятся на клетках печени, воздействие на них гормона вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь.
• β3 – находятся в жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов усиливает липолиз и приводит к выделению энергии, а также к повышению теплопродукции[1].

Механизм действия адренергических рецепторов. Эпинефрин и норадреналин являются лигандами для адренергических рецепторов α1, α2 или β. С α1-адренергическим рецептором связывается α-субъединица Gq, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция и, например, к сокращению гладкой мускулатуры. С α2-адренергическим рецептором α2 связывается α-субъединица Gi, что приводит к снижению концентрации цАМФ или, например, к сокращению гладкой мускулатуры. С β-рецептором связывается α-субъединица Gs, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ и, например, к сокращению сердечной мускулатуры, расслаблению гладкой мускулатуры и гликогенолизу.

Медицинское значение

Учитывая широкую распространенность адренорецепторов в организме, модуляция их активности приводит к разнообразным терапевтическим или токсическим эффектам. Например, гипотензивные α1-адреноблокаторы, α2-адреномиметики, β-адреноблокаторы, противоаритмические (β-адреноблокаторы), антиастматические (β2-адреномиметики), средства против насморка (α1-адреномиметики) и многих других.

Кроме веществ, непосредственно стимулирующих адренорецепторы, возможно и опосредованное стимулирование при помощи ингибиторов моноаминооксидазы (МАО). Этот фермент разлагает адреналин и норадреналин, и его ингибирование приводит к возрастанию концентрации этих нейромедиаторов и усилению стимуляции рецепторов. Ингибиторы МАО применяются как антидепрессанты.

Примечания

Ссылки

• – Адренергические синапсы. Раздел курса лекций В. В. Майского, Факультет фундаментальной медицины МГУ

См. также

• Бета-2 адренорецептор
• Бета-адреномиметики
• Бета-адреноблокаторы

Источник

β2адренорецептор (PDB : 2rh1 ) показано связывание каразолол (желтый) на его внеклеточном сайте. β 2 стимулирует клетки к увеличению производства и использования энергии. Мембрана, с которой рецептор связан в клетках, показана серой полосой.

адренорецепторы или адренорецепторы относятся к классу рецепторов, связанных с G-белком которые являются мишенями для многих катехоламинов , таких как норадреналин (норадреналин) и адреналин (адреналин), вырабатываемых организмом, а также многих лекарств, таких как бета-блокаторы , β2агонисты и α2агонисты , которые используются, например, для лечения высокого кровяного давления и астмы .

Многие клетки имеют эти рецепторы, и связывание катехоламина с рецептором обычно стимулирует симпатическую нервную систему (SNS). Социальная сеть отвечает за реакцию «бей или беги» , которая вызывается такими переживаниями, как упражнение или страх – вызывающие ситуации. Эта реакция расширяет зрачки , увеличивает частоту сердечных сокращений, мобилизует энергию и направляет кровоток от второстепенных органов к скелетным мышцам . Вместе эти эффекты имеют тенденцию к кратковременному повышению физической работоспособности.

История

К началу XIX века было решено, что стимуляция симпатических нервов может оказывать различное воздействие на ткани организма в зависимости от условий стимуляции (например, наличия или отсутствия какого-либо токсина). В течение первой половины 20 века было сделано два основных предложения для объяснения этого феномена:

1. Существовало (по крайней мере) два разных типа нейротрансмиттеров, выделяемых из симпатических нервных окончаний, или
2. Было (при минимум) два разных типа детекторных механизмов для одного нейротрансмиттера.

Первую гипотезу отстаивали Уолтер Брэдфорд Кэннон и Артуро Розенблют , которые интерпретировали множество экспериментов, чтобы затем предположить, что есть были два нейротрансмиттерных вещества, которые они назвали симпатином E (от «возбуждения») и симпатином I (от «торможения»).

Вторая гипотеза нашла поддержку с 1906 по 1913 год, когда Генри Халлетт Дейл исследовал влияние адреналина (который в то время он называл адреналином), вводимого животным, на кровяное давление. Обычно адреналин повышает кровяное давление у этих животных. Хотя, если животное подвергалось воздействию эрготоксина , кровяное давление снижалось. Он предположил, что эрготоксин вызывает «избирательный паралич моторных нейоневральных соединений» (т. Е. Тех, которые имеют тенденцию повышать кровяное давление), следовательно, обнаружив, что в нормальных условиях существует «смешанный ответ», включая механизм, который расслабляет гладкие мышцы и вызывает падение артериального давления. Этот «смешанный ответ», при котором одно и то же соединение вызывает сокращение или расслабление, был задуман как ответ различных типов соединений на одно и то же соединение.

Эта линия экспериментов была разработана несколькими группами, включая Д.Т. Марша и его коллег, которые в феврале 1948 года показали, что ряд соединений, структурно связанных с адреналином, также может проявлять либо сокращающий, либо расслабляющий эффекты, в зависимости от того, присутствовали другие токсины. Это снова подтвердило аргумент, что у мышц есть два разных механизма, с помощью которых они могут реагировать на одно и то же соединение. В июне того же года Раймонд Алквист , профессор фармакологии Медицинского колледжа Джорджии, опубликовал статью о передаче адренергической нервной системы. В нем он явно назвал различные ответы, обусловленные тем, что он назвал α-рецепторами и β-рецепторами, и что единственным симпатическим передатчиком был адреналин. Хотя впоследствии было показано, что последний вывод неверен (теперь он известен как норадреналин), его рецепторная номенклатура и концепция двух различных типов детекторных механизмов для одного нейромедиатора остаются. В 1954 году он смог включить свои открытия в учебник «Фармакология Дрилла в медицине» и тем самым раскрыть роль участков рецепторов α и β в клеточном механизме адреналина / норадреналина. Эти концепции революционизируют достижения в фармакотерапевтических исследованиях, позволяя избирательно разрабатывать определенные молекулы для лечения заболеваний, а не полагаться на традиционные исследования эффективности ранее существовавших лекарственных трав.

Категории

Механизм адренорецепторов. Адреналин или норадреналин являются лигандами рецептора либо α1, α2, либо β-адренорецепторами. α1соединяется с Gq, что приводит к увеличению внутриклеточного Ca и последующему сокращению гладких мышц . α2, с другой стороны, соединяется с Gi, что вызывает снижение высвобождения нейромедиаторов, а также снижение активности цАМФ , что приводит к сокращению гладких мышц. β-рецепторы соединяются с Gsи увеличивают внутриклеточную активность цАМФ , что приводит, например, к сердечная мышца сокращение, расслабление гладких мышц и гликогенолиз .

Существует две основные группы адренорецепторов, α и β, всего 9 подтипов:

• α делятся на α1( Gqсопряженный рецептор) и α2(сопряженный рецептор G i )
  • α1имеет 3 подтипа: α 1A , α 1B и α 1D
  • α2имеет 3 подтипа: α 2A , α 2B и α 2C
• β делятся на β1, β2и β3. Все 3 связаны с Gsбелками , но β 2 и β 3 также связаны с G i

Gi, а G s связаны с аденилилциклаза . Связывание агониста , таким образом, вызывает повышение внутриклеточной концентрации второго мессенджера (Gi ингибирует продукцию цАМФ) цАМФ . Последующие эффекторы цАМФ включают цАМФ-зависимую протеинкиназу (PKA), которая опосредует некоторые внутриклеточные события после связывания гормона.

Роли в кровообращении

Адреналин (адреналин) реагирует как с α-, так и с β-адренорецепторами, вызывая вазоконстрикцию и расширение сосудов соответственно. Хотя α-рецепторы менее чувствительны к адреналину, при активации в фармакологических дозах они перекрывают вазодилатацию, опосредованную β-адренорецепторами, потому что существует больше периферических α 1 рецепторов, чем β-адренорецепторов. В результате высокий уровень циркулирующего адреналина вызывает сужение сосудов. Однако обратное верно для коронарных артерий, где ответ β 2 больше, чем ответ α 1 , что приводит к общей дилатации с усилением симпатической стимуляции. При более низких уровнях циркулирующего адренорецептора (физиологическая секреция адреналина) доминирует стимуляция β-адренорецепторов, поскольку адренорецептор имеет более высокое сродство к β 2 адренорецептору, чем α 1 адренорецептор, вызывая вазодилатацию, за которой следует снижение периферического сосудистого сопротивления.

Подтипы

Поведение гладких мышц варьируется в зависимости от анатомического расположения. Ниже приводится общее описание сокращения / расслабления гладких мышц. Одно важное замечание – это дифференциальные эффекты увеличения цАМФ в гладких мышцах по сравнению с сердечными. Повышенный цАМФ будет способствовать расслаблению гладких мышц, одновременно способствуя увеличению сократительной способности и частоты пульса в сердечной мышце.

α рецепторы

α рецепторы имеют общие, но также индивидуальные эффекты. Общие (или все еще неуточненные рецепторы) действия включают:

• сужение сосудов
• снижение подвижности гладких мышц в желудочно-кишечном тракте

Подтип неспецифических агонистов α (см. Действия выше) может быть использован для лечат ринит (уменьшают секрецию слизи ). Неспецифические альфа-антагонисты подтипа могут использоваться для лечения феохромоцитомы (они уменьшают вазоконстрикцию , вызванную норадреналином).

α1рецептор

α1-адренорецепторы являются членами G q суперсемейство белковых рецепторов. После активации гетеротримерный G-белок , Gqактивирует фосфолипазу C (PLC). PLC расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что, в свою очередь, вызывает увеличение инозитолтрифосфата (IP 3 ) и диацилглицерин (DAG). Первый взаимодействует с кальциевыми каналами эндоплазматического и саркоплазматического ретикулума , таким образом изменяя содержание кальция в клетке. Это запускает все другие эффекты, в том числе заметный медленный ток после деполяризации (sADP) в нейронах.

Действия рецептора α 1 в основном связаны с сокращением гладких мышц . Он вызывает сужение сосудов во многих кровеносных сосудах , в том числе кожи , желудочно-кишечной системы , почки (почечная артерия ) и мозг . Другие области сокращения гладких мышц:

• мочеточник
• семявыносящий проток
• волосы (мышцы arrector pili )
• матка (во время беременности)
• сфинктер уретры
• urothelium и lamina propria
• bronchioles (хотя и незначительно по сравнению с расслабляющим эффектом рецептора β 2 на бронхиолы)
• кровеносные сосуды цилиарного тела ( стимуляция вызывает мидриаз )

Действия также включают гликогенолиз и глюконеогенез из жировой ткани и печени ; секрецию из Реабсорбция потовых желез и Na из почек .

α1антагонистов может использоваться для лечения:

• гипертонии – снижения артериального давления за счет уменьшения периферической вазоконстрикции
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы – расслабление гладких мышц внутри простаты, таким образом, ослабление мочеиспускания

α2рецептор

рецептор α 2 соединяется с G i / o белок. Это пресинаптический рецептор, вызывающий отрицательную обратную связь , например, норэпинефрин (NE). Когда NE высвобождается в синапс, он возвращается к рецептору α 2 , вызывая меньшее высвобождение NE из пресинаптического нейрона. Это снижает эффект NE. На мембране нервного окончания постсинаптического адренергического нейрона также имеются рецепторы α 2 .

Действия рецептора α 2 включают:

• снижение высвобождения инсулина из поджелудочной железы
• повышенное высвобождение глюкагона от поджелудочной железы
• сокращение сфинктеров из
• отрицательной обратной связи в синапсах нейронов – пресинаптическое ингибирование высвобождения норэпинефрина в ЦНС
• увеличилось агрегация тромбоцитов (повышенная склонность к свертыванию крови )
• снижает периферическое сосудистое сопротивление

α2агонисты (см. действия выше) могут использоваться для лечения:

• гипертензии – снижение артериального давления, повышающее действие симпатической нервной системы

α2антагонисты могут использоваться для лечения:

• импотенции – расслабления гладких мышц полового члена и облегчения кровотока
• депрессии – улучшить настроение за счет увеличения секреции норэпинефрина

β-рецепторов

Для лечения можно использовать неспецифические β-агонисты подтипа:

• сердечная недостаточность – резко увеличить сердечный выброс при экстренная ситуация
• циркуляторный шок – увеличить сердечный выброс, таким образом перераспределяя объем крови
• анафилаксия – бронходилатация

Неспецифические β-антагонисты подтипа (бета-блокаторы ) могут использоваться для лечения:

• сердечной аритмии – уменьшить выход синусового узла , таким образом стабилизируя работу сердца
• ишемическая болезнь сердца – снизить частоту сердечных сокращений и, следовательно, увеличить приток кислорода
• сердечная недостаточность – предотвратить внезапную смерть, связанную с этим состоянием, которое часто вызывается ишемией или аритмией
• гипертиреозом – уменьшить периферическую симпатическую гиперреактивность
• мигрень – уменьшить количество приступов
• стадия испуга – уменьшить тахикардию и тремор
• глаукому – снизить внутриглазное давление

β1рецептор

Действия рецептора β 1 включают:

• увеличение сердечного выброса за счет увеличения частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект), скорости проводимости (положительный дромотропный эффект), ход vo просвет (за счет увеличения сократимости – положительный инотропный эффект) и скорости расслабления миокарда за счет увеличения скорости секвестрации ионов кальция (положительный лузитропный эффект), что способствует увеличению частоты сердечных сокращений
• увеличение секреции ренина из юкстагломерулярных клеток почки
• увеличение секреции ренина из почки
• увеличение секреция грелина из желудка

β2рецептор

Действия β 2 рецептора включают:

• расслабление гладких мышц во многих областях тела , например в бронхах (бронходилатация, см. сальбутамол ), желудочно-кишечном тракте (снижение моторики), венах (вазодилатация кровеносных сосудов), особенно в скелетных мышцах (хотя это сосудорасширяющий эффект норадреналина относительно невелик и подавляется опосредованной альфа-адренорецептором вазоконстрикцией)
• липолиз в жировой ткани
• анаболизм в скелетных мышцах
• захват калия клетками
• расслабить небеременную матку
• расслабить детрузорную мышцу мочи стенки мочевого пузыря
• расширить артерии к скелетным мышцам
• гликогенолиз и глюконеогенез
• стимулирует секрецию инсулина
• сокращать сфинктеры желудочно-кишечного тракта
• сгущенные выделения из слюнных желез
• ингибируют высвобождение гистамина из тучных клеток
• , вовлеченных в мозг – иммунная коммуникация

β2агонистов (см. Действия выше ) можно использовать для лечения:

• астмы и ХОБЛ – уменьшения бронхиального дыма. сокращение других мышц, тем самым расширяя бронх
• гиперкалиемия – увеличить потребление клетками калия
• преждевременные роды – уменьшить сокращения гладких мышц матки

β3рецептор

Действия рецептора β 3 включают:

• усиление липолиза в жировой ткани
• расслабление мочевого пузыря

β3теоретически могут использоваться в качестве препаратов для похудания , но их действие ограничено побочным эффектом тремора .

См. Также

• Киназа бета-адренергических рецепторов
• Бета-адренергическая рецепторная киназа -2

Примечания

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• Иллюстрированные альфа-рецепторы
• Адренергические рецепторы
• Адренорецепторы – руководство IUPHAR / BPS к фармакологии
• Основы нейрохимии: α- и β-адренорецепторы
• Теория активации рецепторов
• Десенсибилизация β 1 рецепторов

Источник