Ангиотензин влияние на сосуды
АНГИОТЕНЗИН (синоним ангиотонин) – биологически активный октапептид, повышающий артериальное давление; в организме образуется из α2-глобулина крови под влиянием ренина.
При дефиците натрия в организме и уменьшении кровоснабжения почек в кровь выделяется образующийся в юкстагломерулярном аппарате ренин (см.). Будучи протеиназой, он действует на α2-глобулин крови (гипертензиноген), отщепляя декапептид, называемый ангиотензином I. Под влиянием пептидазы от молекулы физиологически неактивного ангиотензина I отщепляются две аминокислоты (гистидин и лейцин) и образуется октапептид-ангиотензин II. Большая часть этих превращений происходит в то время, когда кровь проходит через легкие. Ангиотензин быстро разрушается ангиотензиназами (аминопептидазы и другие) путем отщепления аминокислот со стороны N – конца молекулы пептида. Время полураспада ангиотензина 1-2 минуты. Ангиотензиназы обнаружены во многих тканях, однако наиболее значительное их количество содержится в эритроцитах. Кроме того, существует механизм захвата ангиотензина органными сосудами.
Эти взаимодействующие между собой биологически активные вещества образуют ренин-ангиотензинную систему, принимающую участие в регуляции водно-солевого обмена и кровообращения.
Аминокислотный состав ангиотензина установлен Скеггсом (L. Т. Skeggs, 1956). Последовательность аминокислот в молекуле ангиотензина установлена Пейджем (J. H. Page).
Синтез тождественного естественному ангиотензину был осуществлен Аракавои и Бампесом (К. Arakawa. F. M. Bumpus, 1961). Ангиотензин растворим в воде, в ледяной уксусной кислоте и этиленгликоле, но плохо растворяется в этиловом спирте и не растворяется в эфире, хлороформе и амилалкоголе; разрушается в щелочной среде и в биологических жидкостях, содержащих ангиотензиназы; обладает слабой иммунологической активностью.
Синтезированы физиологически активные аналоги ангиотензина: валин-5-ангиотензин II, изолейцин-5-ангиотензин II и другие. Прессорная активность ангиотензина зависит от наличия в его структуре ароматического кольца, карбоксильной группы фенил-аланина, фенольной группы тирозина, наличия пролина в седьмой позиции цепи пептида и специфической гексапептидной трехмерной структуры.
По силе вазоконстрикторного действия ангиотензина значительно превосходит норадреналин и, в отличие от последнего, не вызывает выброса крови из депо. Это объясняется наличием чувствительных к ангиотензину рецепторов только в прекапиллярных артериолах, которые расположены в организме неравномерно. Поэтому действие ангиотензина на сосуды различных областей неодинаково. Системный прессорный эффект сопровождается уменьшением кровотока в почках, кишечнике и коже и увеличением его в мозге, сердце и надпочечниках. Изменения кровотока в мышцах незначительны. Усиление работы сердца является вторичным результатом изменения гемодинамики, однако в опытах на папиллярной мышце показано незначительное прямое усиливающее действие ангиотензина на сердце. Большие дозы ангиотензина могут вызывать сужение сосудов сердца и мозга.
Ангиотензин действует на сердечно-сосудистую систему и опосредованно через нервную систему и эндокринные железы. Ангиотензин увеличивает секрецию адреналина и норадреналина надпочечниками, усиливает вазоконстрикторные симпатические эффекты и реакции на экзогенный норадреналин. Описаны системные адренергические реакции в результате прямого действия на нервные центры.
Действие ангиотензина на мускулатуру кишечника уменьшается в результате блокады холинергических механизмов атропином и усиливается ингибиторами холинэстеразы. Вероятно, некоторые так называемые опосредованные через нервную систему реакции на ангиотензин являются по своей природе контррегуляторными и возникают в результате системных или регионарных изменений кровообращения.
Основные сердечно-сосудистые реакции на ангиотензин возникают в результате его прямого действия на гладкую мускулатуру сосудов. Прессорное действие ангиотензина сохраняется после блокады альфа- и бета-адренорецепторов, после перерезки блуждающих нервов, денервации каротидного синуса, хотя величина реакций может несколько изменяться. Прессорное действие ангиотензина усиливается после двусторонней нефрэктомии, что обусловлено устранением трехкомпонентной ингибирующей системы. Один из компонентов этой системы – лизофосфолипид – ингибирует образование ангиотензина и вызывает снижение артериального давления.
Влияние нервной системы на образование ангиотензина в крови может осуществляться через изменения артериального давления, тонуса сосудов почек и, возможно, в результате прямых нервных влияний на секрецию ренина. Адренергические нервы оканчиваются вблизи клеток юкстагломерулярного аппарата.
Ангиотензин является стимуляторам секреции альдостерона (см.). Стимулирующее действие ангиотензина на секрецию альдостерона установлено прямыми экспериментами с введением ангиотензина в сосуды перфузируемого надпочечника и добавлением к срезам надпочечников.
Стимуляция синтеза глюкокортикоидов незначительна либо отсутствует. Действие ангиотензина на секрецию альдостерона и водно-солевой обмен, вероятно, является физиологически более важным, чем действие на гладкую мускулатуру сосудов, и проявляется в дозах, не вызывающих изменений артериального давления. В связи с этим имеются основания рассматривать ренин-ангиотензинную систему как ренин-ангиотензин-альдостеронную систему.
Ангиотензин принимает участие в регуляции водно-солевого обмена, контролируя уровень секреции альдостерона и функцию почек. Ангиотензин вызывает сокращение афферентных сосудов почек, сокращение мышц лоханки вокруг прямых почечных канальцев и повышение внутриканальцевого давления, снижает почечный кровоток и выделение воды и натрия. Такого рода реакции характерны для человека и некоторых животных (собаки). Однако у крыс, кроликов и некоторых других животных ангиотензин вызывает повышение выделения воды и натрия. Действие ангиотензина на кровообращение и функцию почек может изменяться в зависимости от уровня секреции кортикостероидов, водно-солевого баланса, артериального давления и от дозы препарата. При циррозе печени, тяжелых формах недостаточности кровообращения с асцитом и артериальной гипертензией ангиотензин усиливает диурез и выделение натрия.
Секреция ренина и альдостерона возрастает во время ортостатической пробы (см.). Введение специфических к ангиотензину антител вызывает временную гипотензию, что также свидетельствует об участии ангиотензина в регуляции артериального давления в физиологических условиях. Его физиологические свойства послужили основанием для предположения об участии ангиотензина в патогенезе артериальных гипертензий. Однако активность ренина и содержание ангиотензина в крови больных гипертонической болезнью не изменены. Ангиотензин принимает участие в патогенезе почечной гипертензий, сердечных отеков и нарушений водно-солевого обмена. При гипотонических состояниях (шок, коллапс) активность ренина повышается больше, чем активность разрушающих ангиотензин ангиотензиназ.
Ангиотензин в крови определяют биологическими и радиоиммунологическими методами [Ю. А. Серебровская, И. А. Учитель, 1970; Джонстон (С. Johnston), 1971).
В клинической практике для лечения острых гипотонических состояний (коллапс, травматический, кардиогенный и геморрагический шок и другое) применяется ангиотензинамид (см.), синтетический препарат из группы ангиотензинов.
Синтетические аналоги ангиотензина вызывают перекрестную тахифилаксию (см.), выраженную в различной степени, что, возможно, объясняется неодинаковым их сродством к рецепторной системе. Способность ангиотензина вызывать тахифилаксию относительно невелика, однако она может использоваться в качестве дифференциально-диагностической пробы. При реноваскулярной гипертензий введение ангиотензина вызывает меньшее повышение артериального давления, чем при артериальных гипертензиях с нормальным содержанием ангиотензина в крови. Проба имеет относительное значение.
Библиография: Вихерт А. М. и Ушкалов А. Ф. Различные аспекты физиологического действия ангиотензина, Кардиология, т. 11, № 3. с. 143, 1971; Крикштопайтис М. И. Вазоактивные полипептиды в клинической практике, Тер. арх., т. 39, № 12, с. 12, 1967, библиогр.; Лиелайс Я. П. и Чипенс Г. И. Система ренин – ангиотснзин и ее функции в организме, в кн.: Хим. и биол. пептидов, под ред. X. М. Маркова, с 113, Рига, 1971, библиогр.; Марков X. М. Действие ренина и ангиотензина на сердечно-сосудистую систему, Пат. физиол. и эксперим. тер., т. 14, № 4, с. 78, 1970, библиогр.; Марков X. М. и Иванова И. А. Иммунологическая активность ренина и ангиотензина, Урол. и нефрол., № 1, с. 62, 1971, библиогр.; Merrifield R. B. Peptide hormones, Recent Progr. Hormone Res., v. 23, p. 451, 1967, bibliogr.; Whelan R. F., Seroop G. S. a. Walsh J. A. Cardiovascular actions of angiotensin in man, Amer. Heart J., v. 77, p. 546, 1969, bibliogr.
А. И. Хомазюк.
Источник
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва
Артериальная гипертония (АГ) является одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых катастроф. В России на долю инсульта и ИБС в структуре общей смертности среди мужчин старше 45 лет приходится 40,8%, а среди женщин того же возраста – 45,4% [1]. В то же время адекватная гипотензивная терапия позволяет снизить риск развития инсульта на 35-40% и инфаркта миокарда на 15-20% [2].
Установлено, что новые гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, дигидропиридиновые антагонисты кальция 2-го поколения) не уступают традиционным препаратам (диуретикам и b-блокаторам) по влиянию на частоту развития мозгового инсульта и инфаркта миокарда [3]. Вместе с тем многочисленные клинические и экспериментальные исследования показали, что ингибиторы АПФ не только эффективно снижают и контролируют уровень АД, но и оказывают благоприятное воздействие на состояние органов-мишеней при АГ – миокард, сосуды, почки. В этом аспекте лечения АГ ингибиторы АПФ занимают лидирующее положение среди всех известных на сегодняшний день групп гипотензивных препаратов.
Состояние органов-мишеней при АГ имеет важное прогностическое значение и определяет тактику ведения пациентов с АГ. Согласно рекомендация ВОЗ и Международного общества артериальной гипертонии (1999г.) должна проводиться стратификация больных АГ по степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Наличие признаков поражения органов-мишеней определяет принадлежность пациентов к группе высокого риска, частота развития сердечно-сосудистых осложнений в которой составляет 20-30% в течение ближайших 10 лет. В этой группе пациентов показана безотлагательная медикаментозная терапия независимо от степени повышения артериального давления [4].
Изменения органов-мишеней при АГ в значительной мере обусловлены активацией локальной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в различных органах и тканях (миокард, эндотелий и гладко-мышечные клетки сосудов, почки), где могут автономно синтезироваться и оказывать свое действие различные компоненты РАС. В отличие от плазменной РАС, оказывающей быстрое, но кратковременное воздействие на органы-мишени, повышение активности локальной (тканевой) РАС имеет устойчивый характер и приводит к формированию не только функциональных, но и структурных изменений в органах и тканях (табл. 1). Подавляя активность как плазменных, так и тканевых звеньев РАС, ингибиторы АПФ могут предотвращать и даже вызывать обратное развитие изменений, происходящих в органах-мишенях при АГ.
Влияние ингибиторов АПФ на состояние миокарда левого желудочка при артериальной гипертонии
Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования гипертонического сердца является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Под действием ангиотензина II и альдостерона увеличивается синтетическая функция фибробластов, что приводит к накоплению в миокарде волокон коллагена, увеличению его жесткости и снижению податливости стенок сердца. В дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка. Развитие гипертрофии миокарда у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2-6 раз [5]. Кроме того, дальнейшее прогрессирование гипетрофических и фиброзных изменений в миокарде может приводить к снижению сократительной способности миокарда и развитию систолической сердечной недостаточности.
Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования гипертонического сердца является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка. Под действием ангиотензина II и альдостерона увеличивается синтетическая функция фибробластов, что приводит к накоплению в миокарде волокон коллагена, увеличению его жесткости и снижению податливости стенок сердца. В дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка. Развитие гипертрофии миокарда у больных АГ имеет неблагоприятное прогностическое значение, так как ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2-6 раз [5]. Кроме того, дальнейшее прогрессирование гипетрофических и фиброзных изменений в миокарде может приводить к снижению сократительной способности миокарда и развитию систолической сердечной недостаточности.
Многочисленные клинические исследования убедительно продемонстрировали способность ингибиторов АПФ вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка [6]. Уже через 6 месяцев терапии цилазаприлом (Инхибейс, фармацевтическая компания Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.) в дозе 2,5-5 мг/сут, как в виде монотерапии, так и в комбинации с гипотензивными препаратами других классов, отмечалось значимое уменьшение массы миокарда левого желудочка у больных АГ различной степени тяжести [7]. Ингибиторы АПФ вызывают обратное развитие фиброзных изменений в миокарде и улучшают диастолическую функцию миокарда левого желудочка. После 6 месяцев лечения цилазаприлом отмечалось увеличение времени изоволемического расслабления и улучшение показателей раннего наполнения левого желудочка в диастолу [8].
Таким образом, на фоне длительной терапии ингибиторами АПФ наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда и улучшение функционального состояния левого желудочка.
Вазопротективное действие ингибиторов АПФ
АГ, безусловно, является важнейшим фактором риска развития коронарного атеросклероза. В то же время у больных АГ признаки ишемии миокарда могут выявляться и при ангиографически интактных коронарных артериях [9]. У ряда пациентов данные изменения могут быть объяснены наличием относительной коронарной недостаточности на фоне гипертрофии миокарда левого желудочка. Однако часто клиника стенокардии и признаки ишемии миокарда обнаруживаются у больных АГ с интактными коронарными артериями и в отсутствие гипертрофии левого желудочка. Причиной таких изменений является уменьшение коронарного резерва, т.е. способности сосудов к дилатации, в том числе при увеличении нагрузки на миокард и повышении потребности в кислороде.
Морфологической основой снижения коронарного резерва при АГ являются структурные изменения сосудов микроциркуляторного русла, в которых происходят процессы эутрофического ремоделирования. Отмечается увеличение толщины мышечного слоя артериол: в первую очередь за счет перегруппировки гладкомышечных клеток вокруг просвета сосуда, и в меньшей степени – вследствие их гипертрофии, в результате чего уменьшается просвет и внешний диаметр сосуда. Кроме того, вследствие увеличения количества фибриллярных структур снижается податливость их стенок.
Хроническая гиперактивация РАС является также важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина. Уменьшение стимуляции брадикининовых рецепторов эндотелия приводит, в свою очередь, к уменьшению продукции эндотелий-зависимого фактора релаксации – оксида азота.
В результате возникающих структурных и функциональных изменений повышается склонность сосудов к вазоконстрикции и нарушается их способность адекватно реагировать на сосудорасширяющие стимулы.
В экспериментальных исследованиях на фоне длительного назначения ингибитора АПФ цилазаприла наблюдалось уменьшение структурных изменений артериол различных сосудистых бассейнов (рис. 1), увеличение резерва коронарного и церебрального кровотока, а также уменьшение частоты развития мозговых инсультов при артериальной гипертонии у лабораторных животных [10,11].
Рис. 1. Влияние ингибиторов АПФ на ремоделирование сосудов при артериальной гипертонии (Schiffrin E.L., Am J Hypertens 1995; 8 (3): 229-236) Световая микроскопия срезов коронарных артерий лабораторных животных (SHR) после длительного (3 месяца) лечения цилазаприлом (справа) и без лечения (слева)
По данным биопсии подкожной жировой клетчатки у больных АГ, принимавших в течение 2 лет цилазаприл в дозе 2,5-5 мг/сут, выявлено уменьшение толщины мышечного слоя артериол, тогда как в группе пациентов, принимавших b-блокатор атенолол структурных изменений в сосудах на фоне лечения не наблюдалось. Кроме того, на фоне лечения цилазаприлом отмечалось восстановление способности сосудов к дилатации в ответ на введение ацетилхолина, что может отражать улучшение функционального состояния эндотелия на фоне лечения [12].
Результаты клинических исследований подтверждают положительное влияние ингибиторов АПФ на коронарную микроциркуляцию у больных АГ. Так, у больных АГ с признаками ишемии миокарда и интактными коронарными артериями после длительной, в течение 1 года, терапии ингибитором АПФ эналаприлом наряду с увеличением коронарного резерва отмечено уменьшение ЭКГ-критериев ишемии миокарда по данным нагрузочных тестов. Данный эффект сохранялся и спустя неделю после отмены эналаприла, и, следовательно, не может быть объяснен только гемодинамическими факторами (снижением АД и уменьшением потребности миокарда в кислороде) [9].
Нефропротективное действие ингибиторов АПФ
АГ является причиной развития 24% случаев терминальной почечной недостаточности. При системной АГ повышается тонус приносящих (афферентных) артериол почечных клубочков, что защищает почечные клубочки от развития внутриклубочковой гипертензии. При срыве механизмов ауторегуляции происходит повышение гидростатического давления в почечных клубочках, развиваются протеинурия и гломерулосклероз. У больных АГ без сахарного диабета скорость прогрессирования нарушений азотовыделительной функции почек определяется в первую очередь величиной гипотензивного эффекта. Замедление снижения скорости клубочковой фильтрации у больных АГ наблюдалось на фоне гипотензивных препаратов различных классов при условии адекватного контроля уровня АД. В то же время в сравнительном исследовании влияния ингибитора АПФ цилазаприла и b-блокатора атенолола на функцию почек у больных АГ отмечено более медленное снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов, принимавших цилазаприл 2,5-5 мг/сут, по сравнению с пациентами, лечившимися атенололом в дозе 50-100 мг/сут, несмотря на то, что оба препарата в равной степени снижали уровень АД (рис. 2) [13].
Рис. 2. Влияние цилазаприла и атенолола на снижение скорости клубочковой фильтрации у больных с АГ. DКФ – динамика скорости клубочковой фильтрации
Ингибиторы АПФ обладают уникальной способностью оказывать влияние на тонус отводящих (эфферентных) артериол почечных клубочков. Считается, что преимущественное повышение тонуса эфферентных артериол является одним из основных механизмов развития диабетической нефропатии, так как вызывает появление внутриклубочковой гипертензии даже в отсутствие системной гипертонии. Данное обстоятельство может объяснять приемущества ингибиторов АПФ перед другими классами гипотензивных препаратов по влиянию на функцию почек у больных АГ с сахарным диабетом.
В нескольких клинических исследованиях отмечены преимущества терапии ингибиторами АПФ по сравнению с b-блокаторами и нифедипином по влиянию на скорость снижения клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов [14,15]. Кроме того, ингибиторы АПФ уменьшают проницаемость стенки клубочковых капилляров, что наряду со снижением гидростатического давления в клубочках почек способствует уменьшению суточной экскреции альбуминов с мочой (на 30-86%). Убольных АГ с сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии эналаприлом реже, чем на фоне приема нифедипина (GITIS), отмечалось прогрессирование микроальбуминурии в макроальбуминурию (>300 мг/сут): в 19,1% и в 30,8% случаев, соответственно, за 5 лет наблюдения [15]. Учитывая наличие отчетливых нефропротективных свойств ингибиторов АПФ, их назначение рекомендуется всем больным с явной или скрытой диабетической нефропатией независимо от типа сахарного диабета и уровня системного АД.
Таким образом, блокируя эффекты тканевой ренин-ангиотензиновой системы, игибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: при этом они не только замедляют развитие изменений в органах – мишенях, но и способны вызывать их обратное развитие, что позволяет рассматривать их в качестве препаратов выбора в лечении больных АГ.
Литература:
1. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской федерации. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1).
2. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke end coronary heart disease. Part 2. Short-term reductions in blood pressure: overwiew of randomized drug trial in their epidemiological context. Lancet 1990; 335 (8693): 827-838.
3. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial [ALLHAT]. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Re Group. JAMA 2002; 288(23): 3039-3042.
4. World Health Organisation-International Society of Hypertension. Guidelines for the Management of Hypertension. J. Hypertension 1999; 17(2): 151-183.
5. Weber KT, Brilla CG, Cleland JG et al. Cardioreparation and the concept of modulating cardiovascular structure and . Blood Press 1993; 2(1): 6-21.
6. М.Ю. Вильчинская, Е.В. Сорокин, Я.В. Подиновская, Ю.А. Карпов. Оценка эффективности и переносимости нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента пролонгированного действия силазаприла у больных гипертонической болезнью. Тер. архив 1999; 65(9): 32-34.
7. И.Ж. Талипова, Р.М. Заславская, С.Ф. Беркинбаев. Цилазаприл в лечении больных артериальной гипертонией. Клин.медицина 2002; 80(8): 50-52.
8. Мoisejev V.S., Ivleva A.Y., Gurochkin A.B., Kobalava Z.D. Effects of cilazapril on cardiac structure and in hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 24 Suppl 3: S70-S72.
9. Motz W., Stauer B.E. Improvement of coronary flow reserve after long-term therapy with enalapril. Hypertension 1996; 27(5): 1031-1038.
10. Clozel J.P., Kuhn H., Hefti F. Vascular protection with cilazapril in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 Suppl 5: S28-S33.
11. Hajdu M.A., Heistad D.D., Baumbach G.L. Effects of antihypertensive therapy on mechanics of cerebral arterioles in rats. Hypertension 1991; 17(3): 308-316.
12. Schiffrin E.L., Deng L.Y. Comparison of effects of angiotensin I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on of small arteries from hypertensive patients. Hypertension 1995; 25(4 Pt2): 699-703.
13. Himmelmann A., Hansson L., Hansson B.G. et al. ACE inhibition preserves renal better then beta-blockade in the treatment of essential hypertension. Blood Press 1995; 4(2): 85-90.
14. Luno J., Garcia de Vinuesa S., Gomez-Campdera F. et al. Effects of antihypertensive thrapy on progression of diabetic nephropathy. Kidney Int Suppl 1998; 68: S112-S119.
15. Сhan J.C., Ko G.T., Leung D.H. et al. Long-term effects of angiotensin-converting enzyme inhibition and bolic control in hypertensive type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2000; 57(2): 590-600.
Источник