Бета 2 адренорецепторы сосудов

Адренорецепторы представляют собой особые рецепторы, которые реагируют на адренэргические вещества. Все известные адренорецепторы представляют собой рецепторы, сопряжённые с G-белком (синонимы – семиспиральные рецепторы или серпентины). Указанные рецепторы составляют огромное семейство трансмембранных рецепторов. Указанные рецепторы реагируют на катехоламины, в частности на адреналин и норадреналин. Классифицируют ряд групп рецепторов, которые имеют существенные различия по локализации, физиологическим и фармакологическим эффектам, а также сродству к различным лекарственным веществам. В настоящее время выделяют: альфа 1, альфа 2, бета 1, бета 2, бета 3 адренорецепторы (α1-, α2-, β1-, β2, β3-рецепторы).

Адренорецепторы чувствительны к воздействию катехоламинов. Катехоламины образуются из дофамина, к ним прежде всего относят эпинефрин (адреналин) и норадреналин. Адреналин и норадреналин образуются в медуллярном веществе надпочечника и попадают непосредственно в кровь, кроме этого они служат медиаторами возбуждения в нервно-мышечных синапсах.
В организме человека, животных и птиц есть огромное количество рецепторов, повышенного сродства к катехоламинам. Катехоламины (адреналин, а также норадреналин) вариабельно и неоднородно воздействуют адренорецепторы разных типов. Поэтому физиологические и фармакологические эффекты указанных выше катехоламинов тоже существенно отличаются. Так, норадреналин, сравнительно с эпинефрином, в большей степени проявляет вазоконстрикторные свойства и оказывает более сильный гипертензивный эффект.

В зависимости от видов адренорецепторов зависят их фармакологические и физиологические эффекты. Этот момент в большей степени изложен в курсе нормальной физиологии человека и животных, но указанный материал необходим для врача ветеринарной медицины. Знание функций рецепторов позволит врачу ветеринарной медицины с легкостью прогнозировать как позитивные, так и негативные (побочные) эффекты фармакологических средств, которые воздействуют на адренорецепторы.

Рецепторы типа α1A (альфа 1A рецепторы) располагаются в шейке мочевого пузыря, предстательной железе и мочеиспускательном канале. При стимуляции адренорецепторов вида α1A (альфа 1A) происходит сокращение гладких мышц мочевыводящих органов, возможна ретенция мочи при болезнях простаты. Воздействие препаратов блокаторов рецепторов типа α1A — (альфа 1A) приводит к улучшению мочеиспускания и расслаблению гладких мышц уретры.

Адренорецепторы типа α1B (альфа 1B рецепторы) локализованы в артериолах, при их стимуляции отмечается сужение артериол, что приводит к повышению артериального кровяного давления (АД). При воспалении мягких тканей проницаемость сосудов снижается. Блокаторы указанного типа рецепторов приводят к вазодилатации и гипотензии.

Альфа 2 рецепторы (типа α2) располагаются в нервно-мышечных синапсах. Их стимуляция приводит к снижению артериального давления, блокада их сопровождается артериальной гипертензией.

Рецепторы типа β1 (бета1 рецепторы) расположены в миокарде и почках. При стимуляции миокардиальных рецепторов возрастает сила и частота сердечных сокращений, стимуляция функции проводимости при повышении риска нарушений сердечного ритма. Блокаторы β1 адренорецепторов приводят к ослаблению силы, снижению частоты сердечных сокращению, замедляют проводимость кардиоимпульса по проводящей системе сердца, снижению риска развития фатальных аритмий.

Стимуляция почечных адренорецепторов типа β1 усиливает продукцию ренина за счет стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – РААС с развитием артериальной гипертензии.

Адренорецепторы типа β2 (бета2 рецепторы) расположены в бронхиолах и печени. Стимуляция бронхиальных рецепторов приводит к расширению бронхиол. Блокаторы адренорецепторов приводит к спазму бронхиол, бронхоспазму.

Стимуляция печеночных β2-адренорецепторов стимулирует гликогенолиз (распад гликогена с повышением концентрация глюкозы в крови). Блокаторы β2- рецепторов обладают гипогликемическими свойствами.

Адренорецепторы типа β3 (бета3) расположены в жировой ткани, их стимуляция стимулирует липолиз с развитием гиперлипидемии. Блокаторы β3 – адренорецепторов приводят к снижению уровня липидов в сыворотке крови.

В гуманной и ветеринарной медицине используется огромный арсенал препаратов, оказывающих влияние на адренорецепторы.

• Альфа1-( α1)-адреномиметики: нафтазолин, ксилометазолин, оксиметазолин.
• Альфа1-( α1)-адреноблокаторы: гипотензивные и урологические фармакологические средства.
• Альфа2-( α2)-адреномиметики: клофелин.
• Альфа2-( α2)-адреноблокаторы: йохимбин.
• Бета1- (β1)-адреномиметики: ибопамин, добутамин.
• Бета1- (β1)-адреноблокаторы: терапия хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии.
• Бета2-(β1)- адреномиметики: фенотерол,сальбутамол, арутерол, тербуталин.

^Наверх

Полезно знать

• Автоматизм сердечной деятельности
• Нейрогуморальная концепция патогенеза хронической сердечно-сосудистой недостаточности
• Патогенез ХСН при ИБС
• Препараты для животных

Можно с уверенностью сказать, что бета-адреноблокаторы — препараты первой линии для лечения многих заболеваний сердечно-сосудистой ­системы.

Вот несколько клинических ­примеров.

Пациент Б., 60 лет, 4 года назад перенес острый инфаркт миокарда. В настоящее время беспокоят характерные сжимающие боли за грудиной при небольших физических нагрузках (при медленном темпе ходьбы способен пройти без боли не более 1000 метров). Наряду с прочими лекарственными средствами получает бисопролол по 5 мг утром и ­вечером.

Пациент Р., 35 лет. На приеме жалуется на постоянные головные боли в затылочной области. Артериальное давление 180/105 мм рт. ст. Проводится терапия бисопрололом в суточной дозировке 5 ­мг.

Больная Л., 42 года, обратилась с жалобами на перебои в работе сердца, ощущения «замирания» сердца. При суточной регистрации ЭКГ диагностированы частые желудочковые экстрасистолы, эпизоды «пробежек» желудочковой тахикардии. Лечение: соталол в дозировке по 40 мг дважды в ­день.

Пациент С., 57 лет, беспокоят одышка в покое, приступы сердечной астмы, снижение работоспособности, отмечаются отеки на нижних конечностях, усиливающиеся к вечеру. При ультразвуковом исследовании сердца выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка. Терапия: метопролол по 100 мг дважды в ­день.

У столь разноплановых больных: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, пароксизмальная желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность — медикаментозное лечение проводится препаратами одного класса — бета-адреноблокаторами.

Бета-адренорецепторы и механизмы действия бета-блокаторов

Различают бета1‑адренорецепторы, находящиеся в основном в сердце, кишечнике, ткани почек, в жировой ткани, ограниченно — в бронхах. Бета2‑адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов, в желудочно-кишечном тракте, в поджелудочной железе, ограниченно — в сердце и коронарных сосудах. Ни одна ткань не содержит исключительно бета1- или беты2‑адренорецепторы. В сердце соотношение бета1- и бета2‑адренорецепторов ориентировочно 7:3.

Таблица 1. Основные показания к применению бета-адреноблокаторов

Механизм действия бета-блокаторов основан на их строении, сходном с катехоламинами. Бета-блокаторы выступают конкурентными антагонистами катехоламинов (адреналина и норадреналина). Терапевтический эффект зависит от соотношения концентрации препарата и катехоламинов в ­крови.

Блокада бета1‑адренорецепторов приводит к уменьшению ЧСС, сократимости и скорости сокращения сердечной мышцы, при этом снижается потребность миокарда в ­кислороде.

• Бета-блокаторы вызывают депрессию 4‑й фазы диастолической деполяризации клеток проводящей системы сердца, что обусловливает их антиаритмический эффект. Бета-блокаторы снижают поток импульсов через атриовентрикулярный узел и уменьшают скорость проведения ­импульсов.
• Бета-блокаторы уменьшают активность ренин-ангиотензиновой системы благодаря уменьшению высвобождения ренина из юкстагломерулярных ­клеток.
• Бета-блокаторы влияют на симпатическую активность вазоконстрикторных нервов. Назначение бета-блокаторов без внутренней симпатомиметической активности приводит к снижению сердечного выброса, периферическое сопротивление повышается, но приходит к норме при длительном ­применении.
• Бета-блокаторы ингибируют апоптоз кардиомиоцитов, обусловленный ­катехоламинами.
• Бета-блокаторы стимулируют эндотелиальную аргинин/нитроксидную систему в клетках эндотелия, т. е. включают основной биохимический механизм расширения сосудистых ­капилляров.
• Бета-блокаторы блокируют часть кальциевых каналов клеток и снижают содержание кальция в клетках сердечной мышцы. Вероятно, с этим связано снижение силы сердечных сокращений, отрицательный инотропный ­эффект.

Таблица 2. Свойства бета-адреноблокаторов: полезные и побочные эффекты, противопоказания

Клиническая фармакология

Лечение бета-блокаторами необходимо проводить в эффективных терапевтических дозировках, титрование дозы препарата осуществляется по достижении целевого значения ЧСС в диапазоне 50–60 мин-1.

Только при достижении целевой ЧСС можно судить об эффективности или неэффективности препарата в отношении состояния, для коррекции которого препарат назначен: стенокардия, гипертензия, ­аритмия.

Например, при лечении гипертонической болезни бета-блокатором сохраняется систолическое АД 150–160 мм рт. ст. Если при этом ЧСС не снижается менее 70 мин-1., следует думать не о неэффективности бета-блокатора и его замене, а об увеличении суточной дозы до достижения ЧСС 60 мин-1..

Увеличение длительности интервала PQ на электрокардиограмме, развитие АВ блокады I степени при приеме бета-блокатора не может служить поводом для его отмены. Однако развитие АВ блокады II и III степени, особенно в сочетании с развитием синкопальных состояний (синдром Морганьи-Адамса-Стокса), служит безусловным основанием для отмены бета-­блокаторов.

Кардиопротективное действие бета-блокаторов в большей степени характерно для липофильных препаратов, чем для гидрофильных. Важна способность липофильных бета-блокаторов накапливаться в тканях и повышать активность вагуса. Липофильные бета-блокаторы лучше проникают через гемато-энцефалический барьер и могут иметь большие побочные эффекты со стороны ­ЦНС.

В рандомизированных клинических исследованиях установлены кардиопротективные дозы бета-блокаторов, т. е. дозы, применение которых статистически достоверно снижает риск смерти от кардиальных причин, уменьшает частоту развития сердечных осложнений (инфаркта миокарда, тяжелых аритмий), увеличивает длительность жизни. Кардиопротективные дозы могут отличаться от дозировок, при которых достигается контроль над гипертонией и стенокардией. По возможности следует назначать бета-блокаторы в кардиопротективной дозе, которые выше среднетерапевтических доз.

Следует учитывать также, что не все бета-блокаторы показали кардиопротективные эффекты в рандомизированных исследованиях, только липофильные метопролол, пропранолол, тимолол и амфифильные бисопролол и карведиол способны увеличивать продолжительность жизни.

Увеличение дозы бета-блокаторов выше кардиопротективной неоправданно, т. к. не приводит к позитивному результату, увеличивая риск побочных ­эффектов.

Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма

Если бета-блокаторы вызывают бронхоспазм, то бета-­адреномиметики (такие как бета2‑адреномиметик сальбутамол) способны вызвать приступ стенокардии. Выручает применение селективных бета-блокаторов: кардиоселективных бета1‑блокаторов бисопролола и метопролола у пациентов с ИБС или гипертонической болезнью в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой. При этом необходимо учитывать функцию внешнего дыхания (ФВД). У больных с легким нарушением ФВД (объем форсированного выдоха более 1,5 л) допустимо применение кардиоселективных бета-блокаторов.

При средней тяжести и тяжелом течении хронического бронхита и бронхиальной астмы следует воздержаться от назначения бета-блокаторов, в т. ч. кардиоселективных.

При выборе лечебной тактики у больных гипертонической болезнью, стенокардией или сердечной недостаточностью в сочетании с ХОБЛ в приоритете находится лечение сердечно-сосудистой патологии. В таком случае нужно индивидуально оценивать, можно ли пренебречь функциональным состоянием бронхолегочной системы и vice versa — купировать бронхоспазм бета-­адреномиметиками.

Сахарный диабет

При лечении больных сахарным диабетом, принимающих бета-блокаторы, следует быть готовым к более частому развитию гипогликемических состояний, при этом клиническая симптоматика гипогликемии меняется. Бета-блокаторы в значительной степени нивелируют симптомы гипогликемии: тахикардию, тремор, чувство голода. Инсулинозависимый диабет со склонностью к гипогликемии — относительное противопоказание к назначению бета-­блокаторов.

Заболевания периферических сосудов

Если использовать бета-блокаторы при патологии периферических сосудов, то безопаснее кардиоселективные атенолол и метопролол.

Атенолол не ухудшает течения заболеваний периферических сосудов, тогда как каптоприл увеличивает частоту ампутаций.

Тем не менее заболевания периферических сосудов, в т. ч. болезнь Рейно, включены в относительные противопоказания для назначения бета-­блокаторов.

Сердечная недостаточность

При том что бета-блокаторы широко применяются в лечении сердечной недостаточности, назначать их при недостаточности IV класса с декомпенсацией не следует. Тяжелая кардиомегалия — противопоказание к назначению бета-блокаторов. Не рекомендуются бета-блокаторы при фракции выброса менее 20 %.

Блокады и аритмии сердца

Брадикардия с ЧСС менее 60 мин-1 (исходная ЧСС до назначения препаратов), атриовентрикулярная блокада, особенно второй и более степени, — противопоказание к применению бета-­блокаторов.

Личный опыт

Вероятно, у каждого врача есть собственный фармакотерапевтический справочник, отражающий его личный клинический опыт применения препаратов, пристрастия и негативное отношение. Успех применения лекарства у одного-трех-десяти первых пациентов обеспечивает пристрастие к нему врача на многие годы, а литературные данные укрепляют мнение о его эффективности. Привожу список некоторых современных бета-блокаторов, на которые у меня есть свой опыт клинического применения.

Пропранолол

Первый из бета-блокаторов, который я стал применять в своей практике. Кажется, в середине 70‑х годов прошлого века пропранолол был чуть ли не единственным бета-блокатором в мире и уж точно — единственным в СССР. Препарат до сих пор относится к наиболее часто назначаемым среди бета-блокаторов, имеет больше показаний к применению по сравнению с другими бета-блокаторами. Однако, применение его в настоящее время я не могу считать оправданным, т. к. другие бета-блокаторы имеют гораздо менее выраженные побочные ­эффекты.

Пропранолол можно рекомендовать в комплексной терапии ишемической болезни сердца, он также эффективен для снижения артериального давления при гипертонической болезни. При назначении пропранолола существует риск развития ортостатического коллапса. Пропранолол с осторожностью назначают при сердечной недостаточности, при фракции выброса менее 35 % препарат ­противопоказан.

По моим наблюдениям, пропранолол эффективен при лечении пролапса митрального клапана: дозировки 20–40 мг в сутки достаточно, чтобы пролабирование створок (обычно передней) исчезло или существенно уменьшилось с третьей-четвертой степени до первой или ­нулевой.

Бисопролол

Кардиопротективный эффект бета-блокаторов достигается при дозировке, которая обеспечивает ЧСС 50-60 в минуту.

Высокоселективный бета1‑блокатор, в отношении которого было доказано снижение смертности от инфаркта миокарда на 32 %. Доза 10 мг бисопролола эквивалентна 100 мг атенолола, препарат назначается в суточной дозировке от 5 до 20 мг. Бисопролол уверенно можно назначать при сочетании гипертонической болезни (снижает артериальную гипертензию), ишемической болезни сердца (уменьшает потребность миокарда в кислороде, уменьшает частоту приступов стенокардии) и сердечной недостаточности (уменьшает ­постнагрузку).

Метопролол

Препарат относится к бета1‑кардиоселективным бета-блокаторам. У пациентов с ХОБЛ метопролол в дозе до 150 мг/сутки вызывает менее выраженный бронхоспазм по сравнению с эквивалентными дозами неселективных бета-блокаторов. Бронхоспазм при приеме метопролола эффективно купируется бета2‑адреномиметиками.

Метопролол эффективно снижает частоту желудочковых тахикардий при остром инфаркте миокарда и обладает выраженным кардиопротекторным действием, снижая уровень смертности кардиологических больных в рандомизированных исследованиях на 36 %.

В настоящее время бета-адреноблокаторы следует рассматривать как препараты первой линии при лечении ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сердечной недостаточности. Прекрасная сочетаемость бета-блокаторов с мочегонными, блокаторами кальциевых канальцев, ингибиторами АПФ, несомненно, является дополнительным аргументом при их ­назначении.