Действие брадикинина на сосуды

Брадикинин (греч. Brady-, медленный; -kinin, kīn (eîn) двигаться) – это пептид , который способствует воспаление . Он заставляет артериол расширяться (увеличиваться) за счет высвобождения простациклина , оксида азота и гиперполяризующего фактора эндотелия , а также приводит к образованию вен сужение через простагландин F2 , что приводит к утечке в капиллярные русла из-за повышенного давления в капиллярах. Брадикинин – это физиологически и фармакологически активный пептид из группы кининов из белков , состоящий из девяти аминокислот .

Класс препаратов, называемых ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. (ингибиторы АПФ) повышают уровень брадикинина, ингибируя его деградацию, тем самым усиливая его эффект снижения артериального давления. Ингибиторы АПФ одобрены FDA для лечения гипертензии и сердечной недостаточности .

Структура

Брадикинин представляет собой 9-аминокислотную пептидную цепь . Аминокислотная последовательность брадикинина: Arg – Pro – Pro – Gly – Phe – Ser – Pro – Phe – Arg (RPPGFSPFR). Таким образом, его эмпирическая формула: C

50H

73N

15O

11.

Метаболизм

Система кинин-калликреин производит брадикинин путем протеолитического расщепления его предшественника кининогена , высокомолекулярный кининоген (HMWK или HK) с помощью фермента калликреин . Более того, существуют убедительные доказательства того, что плазмин , фибринолитический фермент, способен генерировать брадикинин после расщепления HMWK.

У человека брадикинин расщепляется тремя кининазами : ангиотензин-превращающий фермент (ACE), аминопептидаза P (APP) и карбоксипептидаза N (CPN), которые расщепляют 7-8, 1-2 , и позиции 8-9 соответственно.

Функция

Эффекты

Брадикинин является сильнодействующим эндотелием -зависимым вазодилататором и мягкий диуретик , который может вызвать снижение артериального давления. Он также вызывает сокращение несосудистых гладких мышц в бронхе и кишечнике, увеличивает проницаемость сосудов, а также участвует в механизме боли .

Во время воспаления он локально высвобождается из тучных клеток и базофилов при повреждении тканей. В частности, что касается боли, было показано, что брадикинин сенсибилизирует TRPV1 рецепторы, тем самым снижая температурный порог, при котором они активируются, что предположительно способствует аллодинии .

Первоначальная секреция брадикинина постнатально вызывает сужение и возможная атрофия артериального протока , образующего артериальную связку между легочным стволом и дугой аорты. Он также играет роль в сужении и возможной окклюзии ряда других сосудов плода, включая пупочные артерии и вену. Дифференциальная вазоконстрикция этих сосудов плода по сравнению с сосудорасширяющей реакцией других сосудов предполагает, что стенки этих сосудов плода отличаются от других сосудов.

Рецепторы

• Рецептор B 1 ( также называемый рецептором брадикинина B1 ) экспрессируется только в результате повреждения ткани и, как предполагается, играет роль в хронической боли. Было также описано, что этот рецептор играет роль в воспалении . Было показано, что рецептор кинина B 1 рекрутирует нейтрофил посредством продукции хемокина CXCL5 . Кроме того, эндотелиальные клетки были описаны как потенциальный источник этого пути B 1 рецептор-CXCL5.
• Рецептор B 2 является конститутивным экспрессируется и участвует в сосудорасширяющей роли брадикинина.

Рецепторы кинина B 1 и B 2 принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR ).

Заболевания

Брадикинин также считается причиной сухого кашля у некоторых пациентов, принимающих широко прописываемый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) наркотики. Считается, что брадикинин превращается в неактивные метаболиты под действием АПФ, поэтому ингибирование этого фермента приводит к повышению уровня брадикинина; повышенный брадикинин сенсибилизирует соматосенсорные волокна и, таким образом, вызывает гипералгезию. Брадикинин может опосредовать это через провоспалительные пептиды (например, вещество P, нейропептид Y) и локальное высвобождение гистамина.

В тяжелых случаях повышение брадикинина может привести к ангионевротическому отеку , a неотложная медицинская помощь. У лиц африканского происхождения риск ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ, увеличивается до пяти раз из-за наследственных предрасполагающих факторов риска, таких как наследственный ангионевротический отек. Этот рефрактерный кашель является частой причиной прекращения терапии ингибитором АПФ .

Считается, что гиперактивация брадикинина играет роль в редком заболевании, называемом.

Брадикинины участвуют во многих процессах прогрессирования рака. Повышенный уровень брадикининов в результате использования ингибитора АПФ был связан с повышенным риском рака легких. Брадикинины участвуют в пролиферации и миграции клеток при раке желудка, и антагонисты брадикинина были исследованы как противораковые агенты.

Брадикинин был предложен в качестве объяснения многих симптомов, связанных с COVID-19 , включая сухой кашель, миалгию, утомляемость, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, головные боли, снижение когнитивных функций, аритмию и внезапную сердечную смерть.

Терапевтическое значение

A брадикинин-потенцирующий фактор ( BPF), который увеличивает как продолжительность, так и величину воздействия брадикинина на вазодилатацию и последующее падение артериального давления , был обнаружен в яде Bothrops jararaca . На основании этого открытия был разработан небелковый аналог BPF, который был эффективен при пероральном приеме: первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл . Он был одобрен FDA для лечения гипертонии в 1981 году. {Цитата необходима: апрель 2019}

В настоящее время ингибиторы брадикинина (антагонисты ) разрабатываются как потенциальные методы лечения наследственности. ангионевротический отек . Икатибант является одним из таких ингибиторов. Существуют дополнительные ингибиторы брадикинина. Из исследований на животных давно известно, что бромелайн , вещество, получаемое из стеблей и листьев растения ананас, подавляет отек, вызванный травмой, вызванный высвобождением брадикинина в кровоток и ткани. Другие вещества, которые действуют как ингибиторы брадикинина, включают алоэ и полифенолы , вещества, обнаруженные в красном вине и зеленом чае.

История

Брадикинин был обнаружен в 1948 г. тремя бразильскими физиологами и фармакологами, работающими на кафедре биохимии и фармакологии Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo , в Рибейран Прету , Сан-Паулу , Бразилия , во главе с доктором Маурисио Роша и Силва . Вместе с коллегами Уилсон Тейшейра Беральдо и Гастао Розенфельд они обнаружили мощные гипотензивные эффекты брадикинина в препаратах для животных . Брадикинин был обнаружен в плазме крови животных после добавления яда , выделенного из Bothrops jararaca (бразильской ланцеголовой змеи ), привезенный Розенфельдом из Института Бутантана . Это открытие было частью продолжающегося исследования циркуляторного шока и протеолитических ферментов , связанных с токсикологией укусов змей, начатого Rocha e. Сильва еще в 1939 году. Брадикинин должен был доказать новый аутофармакологический принцип, то есть вещество, которое высвобождается в организме путем метаболической модификации из предшественников, которые являются фармакологически активными. По словам Б.Дж. Хэгвуда, биографа Роша и Сильвы, «открытие брадикинина привело к новому пониманию многих физиологических и патологических явлений, включая шок кровообращения, вызванный ядами и токсинами».

См. Также

• Реакция на переливание крови

Ссылки

Источник

Структура брадикинина

Брадикинин – пептид, расширяющий кровеносные сосуды и потому снижающий артериальное давление. Ингибиторы АПФ[1], которые используются для снижения артериального давления, повышают уровень брадикинина. Брадикинин воздействует на кровеносные сосуды, высвобождая простациклин, оксид азота(II).

Состав брадикинина: Apг-Про-Про-Гли-Фен-Сер-Про-Фен-Apг.

Брадикинин – это физиологически и фармакологически активный пептид из кининовой группы белков, состоящий из девяти аминокислот.

Считается, что брадикинин является основным фактором, обеспечивающим болевую чувствительность, являясь плазменным алгогеном.

Брадикинин открыт в 1948 году коллективом бразильских учёных, руководил которым М. Роша э Силва (англ.)русск., они же исследовали свойства пептида, включая гипотензивные.[2]

Пространственная структура брадикинина была теоретически рассчитана группой учёных под руководством Станислава Галактионова в середине 1970-х годов в Минске. Экспериментальное исследование в лаборатории Института биоорганической химии АН СССР впоследствии подтвердило точность этих расчётов[3].

Метаболизм

В человеческом организме брадикинин разрушается тремя ферментами: ангиотензинпревращающим ферментом 2[4], аминопептидазой P, карбоксипептидазой N, которые расщепляют связи 7-8, 1-2 и 8-9 соответственно.[5][6]

Побочные эффекты и выявленная активность

Повышением концентрации брадикинина обусловлены основные побочные эффекты ингибиторов АПФ (ИАПФ) — сухой кашель, потеря обоняния[7][8]. В тяжёлых случаях это может привести к ангионевротическому отёку (отёк Квинке) и удушью[9]. Рефлекторный кашель является частой причиной отмены ингибиторов АПФ в лечении гипертонии.

У лиц африканского происхождения риск ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ, увеличивается до пяти раз из-за наследственных предрасполагающих факторов риска, таких как наследственный ангионевротический отёк[10].

Брадикинины участвуют во многих процессах прогрессирования рака[11]. Повышенный уровень брадикининов в результате использования ингибитора АПФ повышает риск рака лёгких[12]. Брадикинины участвуют в пролиферации и миграции клеток при раке желудка[13], а антагонисты брадикинина были исследованы как противораковые агенты[14].

Брадикининовый шторм в течении COVID-19

Группа учёных при изучении механизмов течения коронавирусного заболевания обратила внимание на работу гормональной системы регулирования кровяного давления (РААС). Поскольку коронавирус прикрепляется к ангиотензин-рецептору на поверхности клетки и увеличивает синтез АПФ2, попадая с помощью этой молекулы в клетку, это вызывает значительное увеличение концентрации брадикинина (брадикининовый шторм) и критические осложнения, особенно у пациентов с гипертонией, принимающих препараты ингибиторы АПФ для регулирования кровяного давления (эналаприл, лизиноприл и подобные)[15]:

1. неадекватное расширение сосудов=слабость, утомляемость, нарушения ритма сердца;
2. увеличение проницаемости сосудов, что приводит к росту миграции иммунных клеток и усилению воспаления;
3. усиление синтеза гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких), которая вместе с тканевой жидкостью образует гидрогель в просвете альвеол, вызывая проблемы с дыханием и обусловливая неэффективность ИВЛ;
4. потенциальное увеличение концентрации тканевого активатора плазминогена, с ростом риска кровотечений;
5. потенциальное повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера , вызывающее неврологическую симптоматику (нарушение когнитивных функций)[16].

Ингибиторы брадикинина

В настоящее время ингибиторы (антагонисты) брадикинина, такие, как икатибант, разрабатываются как потенциальные средства лечения наследственной предрасположенности к отёку Квинке. Применяются также продектин или пармидин[17].

Из исследований на животных давно известно, что бромелайн — вещество, получаемое из стеблей и листьев ананаса, подавляет отёчность при травмах, вызванную высвобождением брадикинина в кровоток и ткани[18]. Другими ингибиторами брадикинина являются алоэ[19] и полифенолы — вещества, содержащиеся в красном вине и зелёном чае[20].

См. также

• Икатибант
• Ингибиторы АПФ

Примечания

1. ↑ АПФ ингибиторы в лечении дисфункции эндотелия https://www.therapy.narod.ru/akkupro_endot.htm
2. ↑ Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin, Am. J. Physiol. (англ.)русск., 156(2), 1949, pp. 261-273
3. ↑ Юбилейный сборник Института экспериментальной ботаники НАН Беларуси. Минск, 2011. Приводится по сборнику «Удивительный человек». Сент-Луис, 2011 стр. 10)
4. ↑ van de Veerdonk, F.; Netea, M.G.; van Deuren, M.; van der Meer, J.W.; de Mast, Q.; Bruggemann, R.J.; van der Hoeven, H. Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Pathophysiological Approach. Preprints 2020, 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1).[1] (англ.)
5. ↑ Dendorfer A., Wolfrum S., Wagemann M., Qadri F., Dominiak P. Pathways of bradykinin degradation in blood and plasma of normotensive and hypertensive rats (англ.) // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. (англ.)русск. : journal. – 2001. – May (vol. 280, no. 5). – P. H2182-8. – PMID 11299220.
6. ↑ Kuoppala A., Lindstedt K.A., Saarinen J., Kovanen P.T., Kokkonen J.O. Inactivation of bradykinin by angiotensin-converting enzyme and by carboxypeptidase N in human plasma (англ.) // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. (англ.)русск. : journal. – 2000. – April (vol. 278, no. 4). – P. H1069-74. – PMID 10749699.
7. ↑ Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ (July 1996). “Bradykinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: a mechanism for ACE-inhibitor cough”. Nature Medicine. 2 (7): 814-7. doi:10.1038/nm0796-814. PMID 8673930. S2CID 6040673.
8. ↑ B. E. Karlberg. Cough and inhibition of the renin-angiotensin system // Journal of Hypertension. Supplement: Official Journal of the International Society of Hypertension. – 1993-04. – Т. 11, вып. 3. – С. S49-52. – ISSN 0952-1178.
9. ↑ Huamin Henry Li. Angioedema: Practice Essentials, Background, Pathophysiology (англ.) // MedScape. – 2018-09-04.
10. ↑ Autumn Chandler Guyer, Aleena Banerji. ACE inhibitor-induced angioedema (англ.). www.upto.com. UpTo (1 June 2020). Дата обращения: 23 ноября 2020.
11. ↑ John M. Stewart, Lajos Gera, Daniel C. Chan, Paul A. Bunn Jr, Eunice J. York. Bradykinin- compounds as new drugs for cancer and inflammation (англ.) // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. – 2011-02-13. – doi:10.1139/y02-030.
12. ↑ Zosia Kmietowicz. ACE inhibitors are ed to increased lung cancer risk, study finds (англ.) // BMJ. – 2018-10-24. – Vol. 363. – ISSN 1756-1833 0959-8138, 1756-1833. – doi:10.1136/bmj.k4471.
13. ↑ Guojun Wang, Junfeng Sun, Guanghui Liu, Yang Fu, Xiefu Zhang. Bradykinin tes Cell Proliferation, Migration, Invasion, and Tumor Growth of Gastric Cancer Through ERK aling Pathway (англ.) // Journal of Cellular Biochemistry. – 2017. – Vol. 118, iss. 12. – P. 4444-4453. – ISSN 1097-4644. – doi:10.1002/jcb.26100.
14. ↑ J. M. Stewart. Bradykinin Antagonists as Anti-Cancer Agents (англ.). Current Pharmaceutical De (30 September 2003). Дата обращения: 23 ноября 2020.
15. ↑ Шахматова, О.О. Брадикининовый шторм: новые аспекты в патогенезе COVID-19. cardioweb.ru. НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР КАРДИОЛОГИИ Министерства здравоохранения РФ. Дата обращения: 23 ноября 2020.
16. ↑ Michael R Garvin, Christiane Alvarez, J Izaak Miller, Erica T Prates, Angelica M Walker. A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-ted bradykinin storm // eLife. – Т. 9. – ISSN 2050-084X. – doi:10.7554/eLife.59177.
17. ↑ Мария Прибыльская. О брадикининовом шторме. www.facebook.com (19 ноября 2020). Дата обращения: 23 ноября 2020.
18. ↑ Hermine Lotz-Winter. On the Pharmacology of Bromelain: An Up with Special Regard to Animal Studies on Dose-Dependent Effects (англ.) // Planta Medica. – 1990/06. – Vol. 56, iss. 03. – P. 249-253. – ISSN 1439-0221 0032-0943, 1439-0221. – doi:10.1055/s-2006-960949.
19. ↑ Rocı́o Bautista-Pérez, David Segura-Cobos, Beatriz Vázquez-Cruz. In vitro antibradykinin activity of Aloe barbadensis gel (англ.) // Journal of Ethnopharmacology. – 2004-07-01. – Vol. 93, iss. 1. – P. 89-92. – ISSN 0378-8741. – doi:10.1016/j.jep.2004.03.030.
20. ↑ T. Richard, J. C. Delaunay, J. M. Mérillon, J. P. Monti. Is the C-terminal Region of Bradykinin the Binding Site of Polyphenols? // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. – 2003-12-01. – Т. 21, вып. 3. – С. 379-385. – ISSN 0739-1102. – doi:10.1080/07391102.2003.10506933.

Литература

• Т. Т. Берёзов, Б. Ф. Коровкин. Биологическая химия. – М.: Медицина, 1998. – 704 с. – 15 000 экз. – ISBN 5-225-02709-1.

Эта страница в последний раз была отредактирована 16 апреля 2021 в 21:47.

Источник