Действие тестостерона на сосуды

На протяжении десятилетий подавляющее большинство врачей очень осторожно относились к применению тестостерона по целому ряду причин. Многие врачи рассматривали заместительную терапию тестостероном в той же категории, что и применение стероидов. Хотя повышенные показатели уровня тестостерона у людей, применяющих стероиды, никоим образом не идут в сравнение с уровнем этого гормона у человека при нормальной терапии тестостероном. Другие врачи считали, что ГЗТ является бесполезной попыткой мужчин сохранить свою сексуальную жизнь или безнадежным источником молодости. Вся эта драма и эмоции в глазах медицинского сообщества в значительной степени свидетельствовали о невероятном факте: тестостерон предотвращает большинство ключевых сердечно-сосудистых факторов риска, которые ученые обнаружили на сегодняшний день.

Разумеется, особая значимость этого заключается в том, что сердечная болезнь является убийцей №1 среди мужчин в современных западных обществах. Не будет преувеличением назвать это эпидемией, а статины являются слабым средством, и, возможно, иногда опасным способом решить проблему. Прямо сейчас под нашим носом — дополнительный инструмент для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями у большинства мужчин с низким уровнем тестостерона.

Почему «подавляющее большинство»? Почему не все мужчины? Ну, есть, вероятно, исключения: мужчины с нарушениями свертываемости крови, мужчины, страдающие гипертонией или аритмией, имеющие высокие показатели эритроцитов, гематокрита или гемоглобина.

Прежде чем отправляться на МРТ, мужчины перед этим должны пройти скрининг-тест и, конечно же, обсудить любые вопросы с опытным врачом. Но мы вам приведем здесь доказательства, и их будет достаточно много, того, что для большинства мужчин, повышение уровня тестостерона будет огромной помощью в борьбе с сердечными заболеваниями

ПРИМЕЧАНИЕ. Способ №1 заключается в регрессии атеросклероза. Если ваша диета и образ жизни только способствуют образованию новых бляшек в артериях, то тестостерон не спасет вас.

Вот лишь некоторые из преимуществ для сердечно-сосудистой системы, связанные с улучшенными показателями тестостерона:

1. Затвердевание артерий. Многие исследования показали, тестостерон не только защищает артерии человека от затвердевания, но также может частично решить уже существующие проблемы во многих случаях. Следует напомнить, что тестостерон – это не чудодейственное средство при плохой диете, избыточном весе и сидячем образе жизни.

2. Высокое кровяное давление. Терапия тестостероном также может снижать у мужчин артериальное давление. Изменения обычно невелики, но, тем не менее, это значимо. Причина в том, что тестостерон действительно влияет на оксид азота, именно этот элемент делает вообще возможным достижение эрекции.

3. Регуляция веса тела. Исследования показали, что ГЗТ помогает людям с гипогонадизмом набирать мышечную массу и поддерживать или даже терять вес. Например, одно исследование даже показало увеличение массы без жира, по существу мускулатуры, и уменьшение массы жира у мужчин с низким тестостероном. Конечно, тестостерон вовсе не снижает аппетит и никак не препятствует вам в переедании, но это определенно еще один инструмент в вашем арсенале против медленного и устойчивого увеличения веса, который наносит урон людям в современных обществах. И, да, эти лишние килограммы являются фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Интимная жизнь. В целом, чем выше тестостерон, тем выше либидо и эрекция (из-за увеличения оксида азота и улучшения венозной утечки). Тестостерон также улучшает психологические состояние, и все это увеличивает шансы человека в постели. Сексуальные отношения фактически связаны с улучшением результатов в отношении здоровья, и это почти всегда будет полезно для сердца.

5. Снижение беспокойства и депрессии.Тревога и депрессия являются стрессорами и могут увеличить кортизол и вызывать множество прямых и косвенных сердечно-сосудистых проблем. Применение тестостерона может очень сильно помочь избавиться от этих явлений. Психологи уже начинают признавать взаимосвязь гормонов и депрессии и, возможно, настанет день, когда уровень вашего тестостерон и эстрадиола будут неотъемлемой частью психологического анализа. Конечно, дело не всегда кроется в недостатке тестостерона, депрессия — сложное, многогранное состояние. Но низкие уровни тестостерона, вероятно, только ухудшат состояние и окажут неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему.

6. Диабет. Не секрет, что диабет 2-го типа – это самый распространенный тип диабета. Также не секрет, что, как только человек заболевает диабетом, его шансы на сердечно-сосудистую болезнь резко возрастают. Одно исследование показало, что мужчины с диабетом утроили свой шанс на второй сердечный приступ, если у них уже был один. И, если у них еще не было сердечного приступа, они увеличили этот риск в шесть раз! Терапия тестостероном может быть серьезным стимулом у мужчин с низким тестостероном и страдающих при этом диабетом. Дело все в том, что по мере роста тестостерона уровни инсулина снижаются. И, по мере снижения уровня инсулина, снижается резистентность к инсулину. Именно поэтому повышение уровня тестостерона значительно снижает потребность в инсулине. Проще говоря, чем ниже уровень тестостерона, тем выше вероятность развития диабета и наоборот, нормальные уровни тестостерона усиливают чувствительность к инсулину и снижают впоследствии уровни сахара.

7. Инсулин и воспаление. Вероятно, двумя самыми распространенными причинами смертности среди мужчин являются инсулин и воспаление. По мере роста уровней и сопротивления инсулина ткани начинают стареть и развивается множество неприятных метаболических состояний, особенно в артериях. Терапия тестостероном резко снижает уровень инсулина и возможность развития воспаления в органах и сосудах.

8. Висцеральный жир. Висцеральный жир — это жир, который откладывается в области желудка, от него страдают множество мужчин и он напрямую связан с метаболическим синдромом и сердечными заболеваниями.В одном исследовании у мужчин, страдающих гипогонадизмом и диабетом, терапия помогла уменьшить количество висцерального жира. Это, скорее всего, будет актуально для многих страдающих диабетом и преддиабетом.

9. Атеросклероз. В настоящее время доказано, что тестостерон (и эстрадиол, ДГТ и ДГЭА) может инактивировать активность лейкоцитов в артериальных стенках, что так важно в процессе образования бляшек и, таким образом, помогает человеку предотвратить атеросклероз.

Все вышеперечисленное является серьезным риском для сердечных заболеваний, и поэтому было бы глупо игнорировать все эти исследования, когда сердечные заболевания сегодня являются убийцей № 1.Однако в головах исследователей остался большой вопрос: может ли терапия тестостероном (для мужчин страдающих гипогонадизмом) помочь в лечении сердечных заболеваний.

Хорошей новостью является то, что терапия тестостероном сегодня достаточно глубоко изучается и, на самом деле, дала результаты в различных исследованиях. Вот несколько примеров:

1. Умеренная сердечная недостаточность. В одном исследовании принимали участие пациенты с умеренной сердечной недостаточностью. Было отмечено улучшение после терапии тестостероновым пластырем.

2. Стенокардия. В ходе одного исследования мужчинам, имеющие хроническую стенокардию, получали невысокую дозу тестостерона в виде пластыря. Та часть участников исследования, которые имели более низкие уровни свободного тестостерона, улучшили переносимость грудных болей быстрее всех.

3. Ишемия миокарда. Тестостерон помогает пациентам при недостатке притока крови к органу или ткани. В данном случае исследование было направлено на изучение притока крови к сердечной мышце, которая может ограничить повреждение тканей до и после сердечного приступа.

Что примечательно в вышеупомянутых исследованиях, так это то, что для участников обычно не требовались изменения образа жизни. В целом, сердечно-сосудистые заболевания являются болезнью западного образа жизни, и поэтому довольно удивительно, что только тестостерон может так помочь. Представьте себе, если терапия тестостероном сочетается с правильной диетой, физическими упражнениями и здоровым образом жизни? Итак, если ваш тестостерон низкий, поговорите со своим врачом о преимуществах и недостатках ГЗТ.

ПРИМЕЧАНИЕ: Эректильная дисфункция часто идет рука об руку с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ваши эрекции, точно так же как ваше сердце и артерии, зависят от мягких, расширяемых сосудистых тканей и насыщения оксидом азота. Поэтому неудивительно, что тестостерон очень часто улучшает эректильную силу, а также то, что гипогонадизм часто является основной причиной эректильной дисфункции.

    Известно, что атеросклероз — это распространенное и социально значимое заболевание, являющееся основной причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности в индустриальном мире [1].
    В то же время атеросклероз — заболевание инволютивное, связанное со старением организма и популяции в целом. Пожилой возраст является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска [2]. При этом угнетение функций половых желез также ассоциируется с процессами старения независимо от пола.
    Для женщин доказано, что пик заболеваемости атеросклерозом и развития его  осложнений приходится на период их жизни, связанный с угнетением гормонопродуцирующей функции половых желез (в среднем старше 65 лет). Для мужчин такой закономерности не выявлено. По данным американских авторов, в любом возрасте атеросклероз у женщин развивается реже, чем у мужчин, а разница между возрастом развития атеросклероза у мужчин и женщин составляет 9–10 лет [3].
    Тем не менее доказательств того, что назначение гормонозаместительной терапии (ГЗТ) экзогенными аналогами эстрадиола у женщин может повлиять на риск развития и прогрессирование атеросклероза, до настоящего времени не получено [4].
    Для мужчин роль основного полового гормона — тестостерона в патогенезе атеросклероза и его осложнений остается недостаточно изученной [5]. Существует точка зрения о наличии гендерных различий в механизмах атерогенеза у мужчин и женщин, обусловленных биологическими эффектами соответствующих гормонов [6].

    Проблематика

    Целью настоящего обзора явилось описание имеющихся в настоящее время представлений о связи уровня мужского полового гормона тестостерона с факторами сердечно-сосудистого риска, развитием атеросклероза и его осложнений.
    Известно, что тестостерон — ведущий половой гормон мужского организма (андроген), вырабатывается клетками Лейдига яичек (95–98% синтеза) и надпочечниками (3–5% синтеза). Являясь многоликим гормоном, он отвечает не только за сохранную репродуктивную функцию мужского организма, но и принимает участие в физиологических реакциях сердечно-сосудистой, нервной, выделительной, эндокринной и опорно-двигательной систем [7].
    До 60–70% тестостерона в крови обратимо связывается с белками-альбуминами или необратимо — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Тестостерон, связанный с ГСПС, в кровеносном русле не оказывает своих физиологических эффектов на клеточном уровне, поэтому получил название «бионедоступный тестостерон». Активным в отношении метаболических эффектов (андрогенного, анаболического, антигонадотропного, репродуктивного, гемопоэтического и психофизиологического) является только свободный тестостерон. Он составляет около 2% от уровня общего тестостерона, циркулирующего в крови («биодоступный тестостерон») [8].
    Андрогенный дефицит (мужской гипогонадизм) — это функциональная недостаточность яичек, сопровождающаяся лабораторными проявлениями в виде снижения уровня тестостерона в крови и характерными клиническими проявлениями [9]. Под гипогонадизмом следует понимать нарушения синтеза тестостерона в яичках независимо от их развития и размеров. Термин «андрогенный дефицит» чаще используется для обозначения всех нарушений синтеза, метаболизма и биологических эффектов тестостерона, а не только снижения его синтеза в яичках [10].
     Оценка андрогенного дефицита основывается на определении иммуноферментным методом концентрации в крови общего тестостерона и радионуклидным методом — ГСПС с последующим расчетом индекса свободного тестостерона (ИСТ) по формуле:

    ИСТ = общий тестостерон (нмоль/л) × 100.
                    ГСПС (нмоль/л)

    Границей нормы является уровень общего тестостерона 8–12 нмоль/л (231–346 нг/дл). Свободный тестостерон оценивается при пограничных значениях общего тестостерона и наличии лабораторных возможностей [11].
   

В последнее время отдельно выделяют возрастной гипогонадизм, когда прослеживается связь между угнетением функции мужских половых желез с пожилым возрастом пациента. Считается что начиная с 30 лет у мужчин концентрация эндогенного тестостерона снижается ежегодно на 3,1–3,5 нг/дл. Такой гипогонадизм относится к позднему приобретенному и носит сочетанный характер по охвату поражения [12]. Он как раз и является предметом активного научного интереса у практикующих врачей всех специальностей, поскольку это клиническое состояние осложняет течение сердечно-сосудистых и обменных заболеваний у пациентов мужского пола старшей возрастной группы [13]. Для таких больных обсуждается возможная польза от назначения терапии экзогенным тестостероном. Физиологический процесс старения организма имеет много общего с развитием патологического процесса гипогонадизма: в обоих случаях снижается мышечная масса, увеличиваются жировые депо, снижается жизненная емкость легких, повышается уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижается чувствительность тканей к инсулину [14]. Однако до сих пор не ясно, насколько гипогонадизм у пожилого мужчины самостоятельно влияет на сердечно-сосудистый риск и можно ли активно вмешаться в этот процесс с целью оптимизации риска и замедления процессов старения.
    В норме тестостерон оказывает непосредственное влияние на большинство тканей, действуя через специфические рецепторы андрогенов. Эффекты тестостерона в отношении сердечно-сосудистой системы обусловлены его влиянием на активизацию выработки эндогенного оксида азота, который обладает антигипертензивным и антиатерогенным эффектами [5]. В исследовании Vlachopoulos C. et al. [15] 
выявлены сильные обратные корреляционные связи уровня общего тестостерона с центральным артериальным давлением, скоростью пульсовой волны и массой миокарда левого желудочка у мужчин с артериальной гипертен-
зией (АГ). Авторы делают вывод, что выявление низких 
уровней тестостерона у таких пациентов может быть использовано в качестве дополнительного критерия сердечно-сосудистого риска.
    Помимо хорошо изученного вазодилатирующего эффекта тестостерона [16–18], этот гормон также обладает протективным действием в отношении развития сосудистого воспаления и инсулинорезистентности — ключевых факторов атерогенеза [19].
    В большинстве клинических исследований выявлена обратная корреляционная связь уровня эндогенного тестостерона у мужчин с рядом факторов сердечно-сосудистого риска, такими как АГ [20, 21], сахарный диабет (СД) 
2-го типа [22], ожирение и метаболический синдром [23], а также дислипидемия [24].
    Помимо влияния на сердечно-сосудистую систему, тестостерон обладает и другими эффектами. Выявлены ассоциации уровня эндогенного тестостерона с различными параметрами метаболизма костной ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Так, низкий уровень тестостерона может ассоциироваться с развитием остеопенического синдрома, остеопороза, а также кальциноза коронарных артерий [25, 26], что повышает у таких пациентов риск развития неблагоприятных событий из-за ограничений для выполнения открытой реваскуляризации миокарда.
    Еще один возможный механизм проатерогенного действия низкого уровня тестостерона — его продепрессивный эффект, описанный ранее исследователями [27]. В свою очередь, наличие тревоги и депрессии — это известные факторы, повышающие риск раннего и агрессивного течения мультифокального атеросклероза [28].
    Несмотря на несомненный антиатерогенный эффект тестостерона, результаты исследований связи уровня тестостерона у пациентов-мужчин с «жесткими» конечными точками в виде клинических проявлений атеросклероза, инфаркта миокарда и ишемичесого инсульта крайне противоречивы.
    В недавнем эпидемиологическом исследовании Srinath R. et al. [29], которое включало более 1500 пациентов мужского пола, изучались ассоциации уровня 
тестостерона с развитием ишемического инсульта и других ишемических поражений головного мозга атеросклеротического генеза. В этой работе были выявлены связи низкого уровня тестостерона с высокими показателями индекса массы тела, окружности талии, высокой частотой СД, АГ, низкими значениями холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Однако не было выявлено связи с ишемическим инсультом и изменениями головного мозга ишемического характера, выявляемыми с помощью лучевых методов диагностики. Также парадоксально не было установлено связи низкого уровня тестостерона с пожилым возрастом пациентов-мужчин, что авторы объясняют небольшим разбросом возраста обследуемых пациентов (63,1±5,6 года). Не было установлено и связи между уровнем тестостерона и уровнем холестерина ЛПНП, что авторы относят к ограничениям исследования, однако указывают, что в ранее проведенных работах связь уровня тестостерона с параметрами липидограммы также была противоречивой и не всегда полностью объяснимой [30]. Однозначно можно лишь говорить о том, что низкие значения эндогенного тестостерона могут ассоциироваться с такими проявлениями дислипидемии, как пониженный уровень холестерина ЛПВП и высокие значения триглицеридов. В отношении связи уровней тестостерона у мужчин и холестерина ЛПВП однозначных результатов в настоящее время нет [30].
    В более ранних исследованиях у пожилых мужчин также не было выявлено ассоциаций эндогенного тестостерона с развитием ишемического инсульта [31] или композитной конечной точкой, которая включала ИБС, ишемический инсульт и периферический атеросклероз [32].
    В североамериканском исследовании Cardiovascular Health Study не было обнаружено связи низкого уровня тестостерона у пациентов мужского пола старше 65 лет с развитием ишемического инсульта в течение почти 10 лет наблюдения [33].
    С другой стороны, в австралийском эпидемиологическом исследовании, продолжавшемся почти 7 лет, с участием мужчин в возрасте от 70 до 89 лет было выявлено, что высокий уровень тестостерона ассоциировался с меньшей частотой развития ишемического инсульта даже после коррекции влияния других факторов сердечно-сосудистого риска. При этом не было установлено значимого влияния уровня женского полового гормона эстрогена на это ишемическое событие [34]. В датском популяционном исследовании пациентов обоего пола с периодом наблюдения более 20 лет была выявлена связь низкого уровня тестостерона (менее 10-го перцентиля) с высокой частотой развития ишемического инсульта до и после уравнивания по сопутствующим факторам сердечно-сосудистого риска у пациентов-мужчин [35].
    В исследовании Zhao J. V. et al. выявлено, что высокие уровни эндогенного тестостерона, обусловленные повышенной активностью фолликулостимулирующего гормона вследствие генетического заболевания, ассоциируются у пациентов с более высокой частотой ИБС и инфарктов миокарда, чем у больных без такого дефекта. Авторы исследования, однако, подчеркивают, что такие результаты могут быть обусловлены не эффектом самого тестостерона, а другими, пока неизвестными взаимодействиями [36].
    В другом проспективном исследовании, проведенном по принципу «случай-контроль», определялись ассоциации между уровнем эндогенного тестостерона и сердечно-сосудистыми событиями атеротромботического генеза (инфарктами миокарда и инсультами) у пациентов-мужчин из Франции старше 65 лет (French 3 C cohort) [37]. Была выявлена J-образная кривая такой ассоциации (типичная для влияния многих факторов на ишемические сосудистые события, например артериальное давление). По мнению авторов исследования, существует оптимум уровня тестостерона, не сопровождающийся повышением риска ишемических событий, тогда как отклонения от оптимума сопровождаются повышением риска развития таких событий.
    Такие противоречивые результаты подтверждают, что механизм атерогенеза — комплексный и включает множество сложно взаимодействующих факторов внутренней и внешней среды, тестостерон в данном случае — один из них.

    Заместительная гормональная терапия

    Тем не менее до последнего времени считалось, что благоприятные биологические эффекты нормального уровня эндогенного тестостерона в отношении формирования атеросклероза очевидны, и назначение заместительной терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом может оптимизировать риск развития сердечно-сосудистых событий [38, 39]. Результаты экспериментальных исследований подтверждали такую точку зрения, позиционируя многообещающую перспективу ингибирования начальных этапов атерогенеза с помощью применения экзогенных половых гормонов [40].
    Однако реальные эффекты ГЗТ тестостероном в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий остаются до сих пор предметом многочисленных дискуссий в научном медицинском сообществе [41].
    Если говорить обобщенно, то, с одной стороны, по результатам клинических исследований не удалось выявить несомненной пользы ГЗТ для профилактики атеросклероза, с другой стороны, не исключаются серьезные побочные эффекты такой медикаментозной интервенции [42].
    Так, в исследовании Alexander G. C. et al. не выявлено связи между назначением экзогенного тестостерона и развитием сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда и ишемического инсульта) [43]. В исследовании Ramasamy R. et al. также не выявлено, что экзогенный тестостерон влияет на риск развития острых сосудистых событий — не уменьшает и не увеличивает таковых [44]. Аналогичные результаты получены и в клиническом исследовании Shores M. M. et al. [45]. Однако в известном исследовании Vigen R. et al. было показано, что ГЗТ тестостероном увеличивает число сердечно-сосудистых событий в группе активной терапии [46]. Абсолютно аналогичные результаты получены в исследовании Finkle W. D. et al., что не прибавило среди практикующих врачей сторонников активного применения тестостерона у пожилых пациентов [47].
    Однако в нерандомизированном когортном исследовании, где пациентам-мужчинам старше 40 лет с клиническими признаками гипогонадизма и значениями эндогенного тестостерона менее 300 нг/дл назначалась (n=8808) либо не назначалась (n=35527) ГЗТ в течение почти 3,5 лет и ретроспективно оценивалась частота развития композитной конечной точки (внезапной смерти, инфаркта миокарда, 
нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации, ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки). Частота композитной конечной точки в группе пациентов с назначением экзогенного тестостерона составила 16,9 на 1000 человеко-лет, а в группе без назначения тестостерона — 23,9 на 1000. Скорректированный относительный риск при этом составил 0,67 (95% доверительный интервал 0,62–0,73). Такие же достоверные результаты были получены отдельно для ишемических кардиальных и церебральных событий. Авторы сделали вывод о несомненной пользе назначения экзогенного тестостерона у мужчин с признаками гипогонадизма как профилактики сердечно-сосудистых событий [48].
   Существенным недостатком всех перечисленных исследований является малое количество наблюдений в каждом из них и нерандомизированный характер. Делать выводы, основываясь на результатах, полученных в таких исследованиях, проблематично. Это понимают регулирующие структуры в Европе, США и Японии и декларируют необходимость инициации многоцентровых рандомизированных проспективных исследований для получения доказательных результатов [49]. Таковых, однако, в настоящее время нет, поэтому сделать однозначные выводы о пользе и рисках ГЗТ тестостероном не представляется возможным.
    Однако с учетом того, что число пациентов и спортсменов, получающих по показаниям тестостерон, велико, особенно в США, на основании данных, уже полученных в клинических исследованиях, изучавших эффекты ГЗТ тестостероном, американская административная и надзорная структура, регулирующая фармацевтический рынок (Food and Drug Administration), 25 октября 2016 г. выпустили релиз, обращающий внимание практикующих врачей на необходимость активно оценивать и сообщать все подозрения на возможную связь между назначением ГЗТ тестостероном и развитием у пациентов неблагоприятных событий: тромбоза, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, ишемического инсульта, депрессии, агрессивности, гепатита и бесплодия.
    Таким образом, нормальное функционирование половых желез и одного из продуцируемых ими гормонов — тестостерона является критически важным для мужского организма в отношении поддержания сосудистого здоровья. Перспективы более широкого назначения заместительной терапии экзогенным тестостероном у пациентов-мужчин с выявленными признаками гипогонадизма для профилактики прогрессирования атеросклероза и его осложнений остаются спорными до проведения многоцентровых рандомизированных проспективных исследований.