Ингибитор роста эндотелия сосудов

Фа́ктор ро́ста эндоте́лия сосу́дов (VEGF; англ. Vascular endothelial growth factor) – сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). В настоящее время известно несколько различных факторов данного семейства (которое, в свою очередь, является подклассом достаточно обширного на сегодняшний день класса факторов роста).

Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в сыворотке крови повышена при бронхиальной астме и сахарном диабете. Основные функции VEGF – создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся).

Повышенная активность VEGF может привести к возникновению различных болезней. Так, со́лидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли же, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания тех или иных частей тела (в частности, сетчатки глаз). Некоторые созданные в последние годы лекарственные препараты (такие, как бевацизумаб) способны, ингибируя VEGF, контролировать или замедлять течение таких заболеваний.

Текущие исследования показывают, что белки VEGF – не единственный активатор ангиогенеза. В частности, FGF2[en] и HGF[en] также являются мощными ангиогенными факторами.

Классификация[править | править код]

Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста (PGF) и белки VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Все они были обнаружены позже, чем VEGF-A (до их обнаружения белок VEGF-А назывался просто VEGF). Наряду с перечисленными были открыты белок VEGF, кодируемый вирусами (VEGF-E), и белок VEGF, содержащийся в яде некоторых змей (VEGF-F).

Активность белка VEGF-А изучалась (как следует из его названия) в основном на клетках эндотелия сосудов, хотя он оказывает влияние на функционирование и других типов клеток (например, стимулирует миграции моноцитов/макрофагов, действует на нейроны, клетки раковых опухолей, почечные эпителиальные клетки). В исследованиях in vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и их миграции. VEGF-A также усиливает и увеличивает проницаемость микрососудов и был первоначально назван «Сосудистый фактор проницаемости».

Альтернативная классификация[править | править код]

Понятие «белков VEGF» – широкое понятие, охватывающее две группы белков, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК) одного гена, содержащего 8 экзонов. Эти две группы различаются сайтом сплайсинга терминального 8-го экзона: белки с проксимальным сайтом обозначаются как VEGFxxx, а с дистальным – как VEGFxxxb. Кроме того, альтернативный сплайсинг 6-го и 7-го экзонов изменяет их гепарин-связывающие свойства и аминокислотный состав (у людей: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; у грызунов ортологи этих белков содержат на одну аминокислоту меньше). Эти области имеют важные функциональные последствия для вариантов VEGF, так как сайт сплайсинга терминального участка (8-й экзон) определяет, будут ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, используемый в ходе ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, используемый в нормальной ткани). Кроме того, включение или исключение 6-го и 7-го экзонов обеспечивают взаимодействия с гепарансульфатными протеогликанами и нейропилиновыми корецепторами на поверхности клетки, увеличивая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что у мышей белок VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярных зонах, не оказывающим ангиогенных эффектов.

Рецептор VEGF[править | править код]

Все члены семейства белков VEGF стимулируют клеточный отклик, связываясь с рецепторами с тирозинкиназной активностью на поверхности клетки; активизация данных белков происходит путём их трансфосфорилирования. Все VEGF-рецепторы имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулин-подобных областей, один трансмембранный участок и внутриклеточную часть, содержащую тирозинкиназный домен.

Известно три типа рецепторов, которые обозначаются как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Также, в зависимости от альтернативного сплайсинга, рецепторы бывают мембраносвязанные и свободные.

Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1); при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. Функции рецептора VEGFR-1 определены менее чётко (хотя полагают, что он модулирует сигналы VEGFR-2). Ещё одна функция VEGFR−1 – он может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при ангиогенезе во время развития зародыша).

Белки VEGF-C и VEGF-D (но не VEGF-A) являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3), выступающего посредником лимфангиогенеза[en].

Продукция клетками[править | править код]

Производство белков VEGFxxx может быть вызвано в клетках, которые не получают достаточного количества кислорода. Когда клетка испытывает дефицит в кислороде, она производит один из факторов транскрипции – фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). Данный фактор (помимо других функций – в частности, модуляции эритропоэза, т. е. процесса образования эритроцитов в костном мозге) стимулирует высвобождение белков VEGFxxx. Циркулирующий белок VEGFxxx затем связывается с VEGF-рецептором на клетках эндотелия и активирует действие тирозинкиназы, запуская ангиогенез.

Факторы транскрипции HIF-1α и HIF-1β постоянно производятся организмом, однако фактор HIF-1α при наличии кислорода чрезвычайно неустойчив (так что в аэробных условиях его содержание резко падает). Если же клетка испытывает гипоксию, то фактор HIF-1α сохраняется, и комплекс HIF-1α / HIF-1β стимулирует выпуск белков VEGF.

Клиническое значение[править | править код]

Роль VEGF в патологии[править | править код]

Уровень VEGFxxx коррелирует с неблагоприятных прогнозом при раке молочной железы. Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выздоровления с этими опухолями при избыточной экспрессии VEGF. Сверхэкспрессия VEGFxxx может быть первым шагом в процессе метастазирования – шагом, который включает «ангиогенный» переключатель. Хотя VEGFxxx связан с плохой выживаемостью, его точный механизм действия в прогрессии опухоли остается неясным.

Белки VEGFxxx также выделяются при ревматоидном артрите в ответ на ФНО-α, вызывая повышение сосудистой проницаемости и отёки, а также стимулирование ангиогенеза (формирование капилляров).

VEGFxxx играет важную роль при диабетической ретинопатии. Микроциркуляторные проблемы в сетчатке людей с диабетом могут привести к ишемии сетчатки, что приводит к высвобождению VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. Активность VEGFxxx, в свою очередь, способна привести к образованию новых кровеносных сосудов в сетчатке (предвещая изменения, которые могут представлять угрозу для зрения).

Важное значение имеют белки VEGFxxx в патологии влажной формы возрастной макулодистрофии, являющейся ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. У сосудистой патологии возрастной макулодистрофии наблюдается определённое сходство с диабетической ретинопатией, хотя причины заболевания и типичный источник неоваскуляризации отличаются.

Сывороточный уровень белка VEGF-D значительно выше (по сравнению со среднестатистической нормой) у больных с ангиосаркомой[1].

У пациентов, страдающих от эмфиземы легких, было установлено снижение уровня VEGF в лёгочных артериях.

В почках повышенная экспрессия VEGFxxx в клубочках непосредственно вызывает гломерулярную гипертрофию, связанную с протеинурией.

Изменения уровня VEGF могут указывать на ранние стадии развития преэклампсии.

Анти-VEGF терапия[править | править код]

Анти-VEGF терапия играют важную роль в лечении некоторых видов рака (в частности – рака почки[2][3][4]), диабетической ретинопатии, тромбоза вен сетчатки и влажной формы возрастной макулодистрофии. Она может включать использование моноклональных антител (таких, как бевацизумаб – торговое название Авастин), производных антител (таких, как ранибизумаб – Lucentis), или принимаемых перорально низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, стимулируемых VEGF: лапатиниб – Tykerb, сунитиниб – Сутент, сорафениб – Нексавар, акситиниб – Inlyta и пазопаниб – Votrient (некоторые из этих лекарств действуют на VEGF-рецепторы, а не на белки VEGF). ТГК и каннабидиол подавляют VEGF и замедляют рост глиомы.

Г. Бергерс и Д. Хананан пришли в 2008 г. к заключению, что препараты, ингибирующие белок VEGF или VEGF-рецепторы, демонстрируют терапевтическую эффективность на мышиной модели рака и на всё увеличивающемся числе злокачественных опухолей человека. Но «польза от их использования – преходящая и сопровождается возобновлением роста и прогрессии опухоли»[5].

Более поздние исследования последствий использования ингибиторов VEGF показали, что они, будучи способными замедлить рост первичной опухоли, могут иногда содействовать её метастазированию.

Доклинические испытания показали, что уровень VEGF также снижают тиазолидиндионы (используются для лечения сахарного диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с ним), и это воздействие на клетки гранулёзы дает возможность использовать тиазолидиндионы при синдроме гиперстимуляции яичников.

Примечания[править | править код]

↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients // British Journal of Dermatology, 150 (1), 2004. – P. 160-161. – doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x – PMID 14746640.
↑ Алексеев, Шегай, 2007, с. 9.
↑ Алексеев, Калпинский, 2010, с. 16, 20.
↑ Носов, 2012, с. 189.
↑ Bergers G., Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat. Rev. Cancer, 8 (8), 2008. – P. 592-603. – doi:10.1038/nrc2442 – PMID 18650835.

Литература[править | править код]

Алексеев Б. Я., Шегай П. В. Таргетная терапия распространённого рака почки // Онкоурология. – 2007. – № 4. – С. 6-11.
Алексеев Б. Я., Калпинский А. С. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация // Онкоурология. – 2010. – № 4. – С. 16-23.
Носов Д. А. Диссеминированный рак почки: современные возможности лекарственного лечения // Практическая онкология. – 2012. – Т. 15, № 3. – С. 185-195.

Ссылки[править | править код]

Vascular Endothelial Growth Factors в указателе Medical Subject ings Национальной медицинской библиотеки США

Источник

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ), первоначально известный как проницаемость сосудов Фактор (VPF ) представляет собой сигнальный белок, продуцируемый клетками, который стимулирует образование кровеносных сосудов. Чтобы быть конкретным, VEGF представляет собой подсемейство факторов роста , семейство факторов роста тромбоцитов из факторов роста цистинового узла . Они являются важными сигнальными белками , участвующими как в васкулогенезе (de novo формирование эмбриональной системы кровообращения ), и в ангиогенезе (рост кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой сети).

Это часть системы, которая восстанавливает снабжение тканей кислородом, когда кровообращение неадекватно, например, в условиях гипоксии. Концентрация VEGF в сыворотке высока при бронхиальной астме и сахарном диабете . Нормальная функция VEGF – создание новых кровеносных сосудов во время эмбрионального развития , новых кровеносных сосудов после травмы, мышц после упражнений и новых сосудов (коллатеральное кровообращение ) для обхода заблокированных сосудов. Это может способствовать развитию болезни. Солидный рак не может вырасти за пределы ограниченного размера без адекватного кровоснабжения; раковые образования, которые могут экспрессировать VEGF, способны расти и метастазировать. Сверхэкспрессия VEGF может вызывать сосудистые заболевания сетчатки глаза и других частей тела. Такие препараты, как афлиберцепт , бевацизумаб , ранибизумаб и пегаптаниб , могут ингибировать VEGF и контролировать или замедлять эти заболевания.

История

В 1970 году Джуда Фолкман и др. описали фактор, секретируемый опухолями, вызывающими ангиогенез, и назвали его фактором ангиогенеза опухолей. В 1983 году Зенгер и др. идентифицировали фактор проницаемости сосудов, секретируемый опухолями у морских свинок и хомяков. В 1989 году Феррара и Хензель описали идентичный фактор в фолликулярных клетках гипофиза крупного рогатого скота, который они очистили, клонировали и назвали VEGF. Аналогичный альтернативный сплайсинг VEGF был обнаружен Tischer et al. в 1991 году. Между 1996 и 1997 годами Кристинджер и Де Вос получили кристаллическую структуру VEGF, сначала с разрешением 2,5 Å, а затем с разрешением 1,9 Å.

Fms-подобная тирозинкиназа-1 (flt-1) была показана быть рецептором VEGF по Ferrara et al. в 1992. Terman et al. показали, что рецептор домена вставки киназы (KDR) является рецептором VEGF. и в 1992 году. В 1998 г. было показано, что нейропилин 1 и нейропилин 2 действуют как рецепторы VEGF.

Классификация

Кристаллическая структура a из яда змеи

У млекопитающих семейство VEGF состоит из пяти членов: VEGF-A , фактор роста плаценты (PGF ), VEGF-B , VEGF-C и VEGF-D . Последние члены были обнаружены после VEGF-A; до их открытия VEGF-A был известен как VEGF. Также был обнаружен ряд белков, связанных с VEGF, кодируемых вирусами () и в яде некоторых змей ().

Активность VEGF-A, как следует из его названия, изучалась в основном на клетках сосудистого эндотелия , хотя она действительно оказывает влияние на ряд других типов клеток (например, стимуляция миграция моноцитов / макрофагов , нейроны, рак клетки, эпителиальные клетки почек). In vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и миграцию клеток . VEGF-A также является вазодилататором и увеличивает проницаемость микрососудов и первоначально назывался фактором проницаемости сосудов.

Изоформы

Схематическое изображение различных изоформ VEGF человека

Существует несколько изоформ VEGF-A, которые являются результатом альтернативного сплайсинга мРНК из единственный, 8- экзон гена VEGFA. Они подразделяются на две группы, которые называются в соответствии с их сайтом сплайсинга концевого экзона (экзон 8): проксимальный сайт сплайсинга (обозначенный VEGF xxx ) или дистальный сайт сплайсинга (VEGF xxx б). Кроме того, альтернативный сплайсинг экзонов 6 и 7 изменяет их сродство к связыванию гепарина и аминокислотное число (у людей: VEGF 121 , VEGF 121 b, VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b, VEGF 189 , VEGF 206 ; ортологи этих грызунов белки содержат на одну аминокислоту меньше). Эти домены имеют важные функциональные последствия для вариантов сплайсинга VEGF, поскольку терминальный (экзон 8) сайт сплайсинга определяет, являются ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, экспрессируемый во время ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, выраженный в нормальном ткани). Кроме того, включение или исключение экзонов 6 и 7 опосредуют взаимодействия с гепарансульфатом протеогликанами (HSPG) и корецепторами нейропилина на поверхности клетки, усиливая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярной зоне мыши, не оказывая ангиогенных эффектов.

Механизм

Все члены семейства VEGF стимулируют клеточные ответы путем связывания с рецепторами тирозинкиназы (VEGFR ) на поверхности клетки, заставляя их димеризоваться и активироваться посредством трансфосфорилирования , хотя на разных сайтах, в разное время и в разных масштабах. Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулиноподобных доменов, единственную трансмембранную трансмембранную область и внутриклеточную часть, содержащую расщепленный домен тирозинкиназы . VEGF-A связывается с VEGFR-1 (Flt-1 ) и VEGFR-2 (KDR / Flk-1 ). VEGFR-2, по-видимому, опосредует почти все известные клеточные ответы на VEGF. Функция VEGFR-1 менее четко определена, хотя считается, что он модулирует передачу сигналов VEGFR-2. Другая функция VEGFR-1 может заключаться в том, чтобы действовать как фиктивный / ложный рецептор, изолируя VEGF от связывания VEGFR-2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза у эмбриона). VEGF-C и VEGF-D, но не VEGF-A, являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3 / Flt4 ), который опосредует лимфангиогенез . Рецептор (VEGFR3) – это сайт связывания основных лигандов (VEGFC и VEGFD), который опосредует постоянное действие и функцию лигандов на клетках-мишенях. Фактор роста эндотелия сосудов-C может стимулировать лимфангиогенез (через VEGFR3) и ангиогенез через VEGFR2. Фактор роста эндотелия сосудов-R3 был обнаружен в лимфатических эндотелиальных клетках при КЛ многих видов, крупного рогатого скота, буйволов и приматов.

Помимо связывания с VEGFR , VEGF связывается с рецепторными комплексами, состоящими из как нейропилинов , так и VEGFR. Этот рецепторный комплекс обладает повышенной активностью передачи сигналов VEGF в эндотелиальных клетках (кровеносных сосудах ). Нейропилины (NRP) являются плейтрофными рецепторами, и поэтому другие молекулы могут мешать передаче сигналов комплексов рецепторов NRP / VEGFR. Например, семафорины класса 3 конкурируют с VEGF 165 за связывание с NRP и, следовательно, могут регулировать VEGF-опосредованный ангиогенез .

Экспрессия

продукция VEGF-A может быть индуцировано в клетке, которая не получает достаточно кислорода . Когда клетке не хватает кислорода, она вырабатывает HIF, индуцируемый гипоксией фактор , фактор транскрипции. HIF стимулирует высвобождение VEGF-A, помимо других функций (включая модуляцию эритропоэза). Циркулирующий VEGF-A затем связывается с рецепторами VEGF на эндотелиальных клетках, запуская путь тирозинкиназы , ведущий к ангиогенезу. Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие VEGF приводит к гибели эндотелиальных клеток и регрессии сосудов. Напротив, немецкое исследование, проведенное in vivo , показало, что концентрации VEGF фактически снизились после 25% снижения потребления кислорода в течение 30 минут. HIF1 альфа и HIF1 бета продуцируются постоянно, но HIF1 альфа очень O 2 лабильна, поэтому в аэробных условиях он разлагается. Когда клетка становится гипоксической, HIF1 альфа сохраняется, а комплекс HIF1альфа / бета стимулирует высвобождение VEGF. комбинированное использование микровезикул и 5-FU привело к повышенной химиочувствительности клеток плоскоклеточной карциномы в большей степени, чем использование только 5-FU или микровезикул. Кроме того, подавление экспрессии гена VEGF было связано со снижением экспрессии гена CD1

Клиническая значимость

При заболевании

VEGF-A и соответствующие рецепторы быстро повышаются. после травматического повреждения центральной нервной системы (ЦНС). VEGF-A высоко экспрессируется в острой и подострой стадиях повреждения ЦНС, но экспрессия белка со временем снижается. Этот временной интервал экспрессии VEGF-A соответствует способности эндогенной реваскуляризации после повреждения. Это предполагает, что VEGF-A / VEGF 165 можно использовать в качестве мишени для стимуляции ангиогенеза после травматических повреждений ЦНС. Однако существуют противоречивые научные отчеты об эффектах лечения VEGF-A на моделях повреждения ЦНС.

VEGF-A имеет плохой прогноз при раке груди . Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выживаемости без заболеваний в опухолях, сверхэкспрессирующих VEGF. Сверхэкспрессия VEGF-A может быть ранней стадией в процессе метастазирования , стадии, которая участвует в «ангиогенном» переключении. Хотя VEGF-A коррелирует с плохой выживаемостью, точный механизм его действия на прогрессирование опухолей остается неясным.

VEGF-A также высвобождается при ревматоидном артрите в ответ на TNF-α , увеличивая проницаемость эндотелия и набухание, а также стимулируя ангиогенез (образование капилляров).

VEGF-A также важен при диабетической ретинопатии (DR). Проблемы с микроциркуляцией в сетчатке глаза людей с диабетом могут вызывать ишемию сетчатки, что приводит к высвобождению VEGF-A и переключению баланса проангиогенных изоформ VEGF xxx над нормально экспрессируемыми изоформами VEGF xxx b. VEGF xxx может затем вызвать образование новых кровеносных сосудов в сетчатке и других частях глаза, предвещая изменения, которые могут угрожать зрению.

VEGF-A играет роль в патологии влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), которая является ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. Сосудистая патология AMD имеет определенные сходства с диабетической ретинопатией, хотя причина заболевания и типичный источник неоваскуляризации различаются между этими двумя заболеваниями.

Уровни VEGF-D в сыворотке значительно повышены у пациентов с ангиосаркомой .

После высвобождения VEGF-A может вызывать несколько реакций. Это может привести к выживанию, перемещению или дальнейшей дифференциации ячейки . Следовательно, VEGF является потенциальной мишенью для лечения рака . Первое лекарство против VEGF, моноклональное антитело под названием бевацизумаб , было одобрено в 2004 году. Примерно 10-15% пациентов получают пользу от терапии бевацизумабом; однако биомаркеры эффективности бевацизумаба еще не известны.

Текущие исследования показывают, что VEGF не являются единственными промоторами ангиогенеза. В частности, FGF2 и HGF являются сильными ангиогенными факторами.

Было обнаружено, что у пациентов, страдающих эмфиземой легких, снижены уровни VEGF в легочных артериях.

Было также показано, что VEGF-D сверхэкспрессируется при лимфангиолейомиоматозе , и в настоящее время он используется в качестве диагностического биомаркера при лечении этого редкого заболевания.

В почке повышенная экспрессия VEGF-A в клубочках непосредственно вызывает гипертрофию клубочков, которая связана с протеинурией.

Изменения VEGF могут прогнозировать раннее начало преэклампсии .

Генная терапия рефрактерной стенокардии устанавливает экспрессию VEGF в эпикардиальных клетках, способствуя ангиогенезу.

См. также

Протеазы в ангиогенезе
Витаферин A , мощный ингибитор ангиогенеза

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Сосудистые + эндотелиальные + факторы роста + в Национальной библиотеке США of Medicine Медицинские предметные рубрики (MeSH)
Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor – Структура фактора роста эндотелия сосудов в интерактивном 3D

Источник