Ингибиторы роста эндотелия сосудов

Фа́ктор ро́ста эндоте́лия сосу́дов (VEGF; англ. Vascular endothelial growth factor) – сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). В настоящее время известно несколько различных факторов данного семейства (которое, в свою очередь, является подклассом достаточно обширного на сегодняшний день класса факторов роста).

Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в сыворотке крови повышена при бронхиальной астме и сахарном диабете. Основные функции VEGF – создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся).

Повышенная активность VEGF может привести к возникновению различных болезней. Так, со́лидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли же, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания тех или иных частей тела (в частности, сетчатки глаз). Некоторые созданные в последние годы лекарственные препараты (такие, как бевацизумаб) способны, ингибируя VEGF, контролировать или замедлять течение таких заболеваний.

Текущие исследования показывают, что белки VEGF – не единственный активатор ангиогенеза. В частности, FGF2[en] и HGF[en] также являются мощными ангиогенными факторами.

Классификация[править | править код]

Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста (PGF) и белки VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Все они были обнаружены позже, чем VEGF-A (до их обнаружения белок VEGF-А назывался просто VEGF). Наряду с перечисленными были открыты белок VEGF, кодируемый вирусами (VEGF-E), и белок VEGF, содержащийся в яде некоторых змей (VEGF-F).

Активность белка VEGF-А изучалась (как следует из его названия) в основном на клетках эндотелия сосудов, хотя он оказывает влияние на функционирование и других типов клеток (например, стимулирует миграции моноцитов/макрофагов, действует на нейроны, клетки раковых опухолей, почечные эпителиальные клетки). В исследованиях in vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и их миграции. VEGF-A также усиливает и увеличивает проницаемость микрососудов и был первоначально назван «Сосудистый фактор проницаемости».

Альтернативная классификация[править | править код]

Понятие «белков VEGF» – широкое понятие, охватывающее две группы белков, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК) одного гена, содержащего 8 экзонов. Эти две группы различаются сайтом сплайсинга терминального 8-го экзона: белки с проксимальным сайтом обозначаются как VEGFxxx, а с дистальным – как VEGFxxxb. Кроме того, альтернативный сплайсинг 6-го и 7-го экзонов изменяет их гепарин-связывающие свойства и аминокислотный состав (у людей: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; у грызунов ортологи этих белков содержат на одну аминокислоту меньше). Эти области имеют важные функциональные последствия для вариантов VEGF, так как сайт сплайсинга терминального участка (8-й экзон) определяет, будут ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, используемый в ходе ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, используемый в нормальной ткани). Кроме того, включение или исключение 6-го и 7-го экзонов обеспечивают взаимодействия с гепарансульфатными протеогликанами и нейропилиновыми корецепторами на поверхности клетки, увеличивая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что у мышей белок VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярных зонах, не оказывающим ангиогенных эффектов.

Рецептор VEGF[править | править код]

Все члены семейства белков VEGF стимулируют клеточный отклик, связываясь с рецепторами с тирозинкиназной активностью на поверхности клетки; активизация данных белков происходит путём их трансфосфорилирования. Все VEGF-рецепторы имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулин-подобных областей, один трансмембранный участок и внутриклеточную часть, содержащую тирозинкиназный домен.

Известно три типа рецепторов, которые обозначаются как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Также, в зависимости от альтернативного сплайсинга, рецепторы бывают мембраносвязанные и свободные.

Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1); при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. Функции рецептора VEGFR-1 определены менее чётко (хотя полагают, что он модулирует сигналы VEGFR-2). Ещё одна функция VEGFR−1 – он может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при ангиогенезе во время развития зародыша).

Белки VEGF-C и VEGF-D (но не VEGF-A) являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3), выступающего посредником лимфангиогенеза[en].

Продукция клетками[править | править код]

Производство белков VEGFxxx может быть вызвано в клетках, которые не получают достаточного количества кислорода. Когда клетка испытывает дефицит в кислороде, она производит один из факторов транскрипции – фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). Данный фактор (помимо других функций – в частности, модуляции эритропоэза, т. е. процесса образования эритроцитов в костном мозге) стимулирует высвобождение белков VEGFxxx. Циркулирующий белок VEGFxxx затем связывается с VEGF-рецептором на клетках эндотелия и активирует действие тирозинкиназы, запуская ангиогенез.

Факторы транскрипции HIF-1α и HIF-1β постоянно производятся организмом, однако фактор HIF-1α при наличии кислорода чрезвычайно неустойчив (так что в аэробных условиях его содержание резко падает). Если же клетка испытывает гипоксию, то фактор HIF-1α сохраняется, и комплекс HIF-1α / HIF-1β стимулирует выпуск белков VEGF.

Клиническое значение[править | править код]

Роль VEGF в патологии[править | править код]

Уровень VEGFxxx коррелирует с неблагоприятных прогнозом при раке молочной железы. Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выздоровления с этими опухолями при избыточной экспрессии VEGF. Сверхэкспрессия VEGFxxx может быть первым шагом в процессе метастазирования – шагом, который включает «ангиогенный» переключатель. Хотя VEGFxxx связан с плохой выживаемостью, его точный механизм действия в прогрессии опухоли остается неясным.

Белки VEGFxxx также выделяются при ревматоидном артрите в ответ на ФНО-α, вызывая повышение сосудистой проницаемости и отёки, а также стимулирование ангиогенеза (формирование капилляров).

VEGFxxx играет важную роль при диабетической ретинопатии. Микроциркуляторные проблемы в сетчатке людей с диабетом могут привести к ишемии сетчатки, что приводит к высвобождению VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. Активность VEGFxxx, в свою очередь, способна привести к образованию новых кровеносных сосудов в сетчатке (предвещая изменения, которые могут представлять угрозу для зрения).

Важное значение имеют белки VEGFxxx в патологии влажной формы возрастной макулодистрофии, являющейся ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. У сосудистой патологии возрастной макулодистрофии наблюдается определённое сходство с диабетической ретинопатией, хотя причины заболевания и типичный источник неоваскуляризации отличаются.

Сывороточный уровень белка VEGF-D значительно выше (по сравнению со среднестатистической нормой) у больных с ангиосаркомой[1].

У пациентов, страдающих от эмфиземы легких, было установлено снижение уровня VEGF в лёгочных артериях.

В почках повышенная экспрессия VEGFxxx в клубочках непосредственно вызывает гломерулярную гипертрофию, связанную с протеинурией.

Изменения уровня VEGF могут указывать на ранние стадии развития преэклампсии.

Анти-VEGF терапия[править | править код]

Анти-VEGF терапия играют важную роль в лечении некоторых видов рака (в частности – рака почки[2][3][4]), диабетической ретинопатии, тромбоза вен сетчатки и влажной формы возрастной макулодистрофии. Она может включать использование моноклональных антител (таких, как бевацизумаб – торговое название Авастин), производных антител (таких, как ранибизумаб – Lucentis), или принимаемых перорально низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, стимулируемых VEGF: лапатиниб – Tykerb, сунитиниб – Сутент, сорафениб – Нексавар, акситиниб – Inlyta и пазопаниб – Votrient (некоторые из этих лекарств действуют на VEGF-рецепторы, а не на белки VEGF). ТГК и каннабидиол подавляют VEGF и замедляют рост глиомы.

Г. Бергерс и Д. Хананан пришли в 2008 г. к заключению, что препараты, ингибирующие белок VEGF или VEGF-рецепторы, демонстрируют терапевтическую эффективность на мышиной модели рака и на всё увеличивающемся числе злокачественных опухолей человека. Но «польза от их использования – преходящая и сопровождается возобновлением роста и прогрессии опухоли»[5].

Более поздние исследования последствий использования ингибиторов VEGF показали, что они, будучи способными замедлить рост первичной опухоли, могут иногда содействовать её метастазированию.

Доклинические испытания показали, что уровень VEGF также снижают тиазолидиндионы (используются для лечения сахарного диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с ним), и это воздействие на клетки гранулёзы дает возможность использовать тиазолидиндионы при синдроме гиперстимуляции яичников.

Примечания[править | править код]

↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients // British Journal of Dermatology, 150 (1), 2004. – P. 160-161. – doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x – PMID 14746640.
↑ Алексеев, Шегай, 2007, с. 9.
↑ Алексеев, Калпинский, 2010, с. 16, 20.
↑ Носов, 2012, с. 189.
↑ Bergers G., Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat. Rev. Cancer, 8 (8), 2008. – P. 592-603. – doi:10.1038/nrc2442 – PMID 18650835.

Литература[править | править код]

Алексеев Б. Я., Шегай П. В. Таргетная терапия распространённого рака почки // Онкоурология. – 2007. – № 4. – С. 6-11.
Алексеев Б. Я., Калпинский А. С. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация // Онкоурология. – 2010. – № 4. – С. 16-23.
Носов Д. А. Диссеминированный рак почки: современные возможности лекарственного лечения // Практическая онкология. – 2012. – Т. 15, № 3. – С. 185-195.

Ссылки[править | править код]

Vascular Endothelial Growth Factors в указателе Medical Subject ings Национальной медицинской библиотеки США

Источник

Возможности применения ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов при лечении детей с ретинопатией недоношенных

Ангиогенез и васкулогенез в сетчатке

Успехи современной неонатологии и оптимизация схем выживания недоношенных детей привели к увеличению числа детей с экстремально низкой массой тела при рождении и, соответственно, к увеличению частоты центральных тяжелых форм ретинопатии недоношенных (РН), более резистентных к проведению лазерной коагуляции (ЛК) аваскулярных зон сетчатки, являющейся на сегодняшний день стандартным методом лечения заболевания. При «плюс-болезни» 1-й зоны и задней агрессивной ретинопатии недоношенных (ЗАРН) эффективность ЛК не превышает 55-77% [1]. Также ЛК приводит к грубой деструкции и перерождению периферической сетчатки [2, 3].

Поэтому в настоящее время весьма актуальна проблема: как остановить РН и сохранить полноценную сетчатку?

Формирование сосудов в сетчатке в зависимости от стадии ее развития может проходить путем васкулогенеза либо ангиогенеза.

Васкулогенез – это рост сосудов у эмбриона с дифференцировкой ангиобластов в эндотелиоциты. Этот процесс происходит в сетчатке плода с 16-й нед. внутриутробного развития и заканчивается полной васкуляризацией сетчатки в носовой половине к 36 нед., а в височной части – к 38 нед. внутриутробного развития. В случае преждевременного рождения ребенка (ранее 34 нед. беременности) васкулогенез сетчатки не успевает завершиться, на ее периферии сохраняются бессосудистые зоны [4, 5].

Дальнейшее формирование сосудистой системы сетчатки во внеутробном периоде происходит путем ангиогенеза – прорастания новых сосудов из уже имеющейся сосудистой сети. Этот путь образования сосудов может приводить как к формированию нормального сосудистого русла, так и к образованию патологических новообразованных сосудов, нарушающих структуру и жизнедеятельность тканей [6]. Процесс ангиогенеза регулируется большим количеством ангиогенных факторов, среди которых одним из основных является фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelium growth factor – VEGF). Группа молекул VEGF включает несколько изоформ: VEGF-А, -В, -C, -D, – и плацентарный фактор роста (placental growth factor – PlGF). VEGF-А, -В и PIGF являются регуляторами роста кровеносных сосудов, VEGF-C и -D регулируют рост лимфатических сосудов [7-9].

Роль VEGF в патогенезе РН несомненна. Недоношенный ребенок рождается с незавершенным васкулогенезом сетчатки. При этом на границе васкуляризованной и бессосудистой зон сетчатки скапливается большое количество веретенообразных клеток – предшественников сосудистого эндотелия. На 1-й нед. жизни ребенка в сетчатке определяются наиболее высокие уровни VEGF. В дальнейшем идет постепенное их снижение, что определяется во многом парциальным давлением кислорода в крови [10]. Гипероксия, характерная для раннего периода выхаживания недоношенных детей, ведет к снижению уровня VEGF в сетчатке, что, в свою очередь, вызывает апоптоз клеток эндотелия и запустевание сосудов. Именно недостаток VEGF в первые недели постнатального развития недоношенного ребенка способствует развитию I стадии РН [11]. В дальнейшем начинает нарастать гипоксия в бессосудистой зоне сетчатки. Это приводит к повышению уровня VEGF. Веретено-образные клетки реагируют на это образованием массивных межклеточных связей, что нарушает их способность к миграции и формированию нормальных сосудов. Вместо этого веретенообразные клетки активизируются и формируют грубый эндоплазматический ретикулум. Кроме того, активизированные клетки сами могут секретировать ангиогенный фактор. Все это приводит к аномальной вазопролиферации и развитию пороговых стадий РН [12].

Анти-VEGF терапия при заболеваниях сетчатки

Открытие препаратов, ингибирующих VEGF и названных анти-VEGF, позволило пересмотреть подход к лечению заболеваний, основой патогенеза которых является рост новообразованных сосудов. Первым антиангиогенным препаратом был TNP-470, клинические испытания которого для лечения онкологических пациентов были проведены в 1992 г. [13]. Первым антиангиогенным препаратом для подавления роста новообразованных сосудов в сетчатке глаза был бевацизумаб (2003 г.) Позднее были синтезированы пегаптаниб, ранибизумаб, афлиберцепт.

Пегаптаниб – олигонуклеотидный аптамер, ингибирующий биологическую активность VEGF165. Сегодня применение пегаптаниба в офтальмологии разрешено только для лечения неоваскулярной («влажной») формы возрастной макулярной дегенерации.

Применение пегаптаниба в лечении РН описано в двух источниках, причем в обоих исследованиях он использовался в сочетании с ЛК бессосудистых зон сетчатки. Н.А. Mintz-Hittner [14] указывает, что применение пегаптаниба в сочетании с лазерным лечением было эффективным у 91,2% по сравнению с 69,0% в контрольной группе, где была выполнена только ЛК. R. Autrata et al. [15] отмечают эффективность комбинированного лечения у 89,7%. Авторы утверждают, что регресс «плюс-болезни» и развитие периферических сосудов сетчатки проявились значительно быстрее при комбинированном лечении. При этом не было замечено ни системных, ни местных осложнений.

Наибольшее количество работ посвящено применению бевацизумаба. Данный препарат представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое направлено против всех изоформ VEGF [16]. Бевацизумаб эффективен при лечении многих ретинопатий, связанных с активацией VEGF, таких как неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация, пролиферативная диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома.

Применение препарата в практике лечения РН началось сравнительно недавно. Опубликованы результаты применения бевацизумаба в качестве монотерапии при лечении РН II и III стадии с «плюс-болезнью» в 1-й и 2-й зонах, а также при ЗАРН. В работах описано разное количество пациентов – от 1 до 23. В большинстве исследований бевацизумаб вводили интравитреально в дозе 0,625 мг (0,025 мл). Также описано интравитреальное введение бевацизумаба в дозах 0,375 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и даже 12,5 мг. Эффективность интравитреальных инъекций бевацизумаба при лечении детей с РН составила, по данным этих авторов, от 90 до 100% [17-24].

В исследовании BEAT-ROP (The Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity – Бевацизумаб устраняет ангиогенную угрозу ретинопатии недоношенных), которое проводилось с 2008 по 2014 г., участвовало 150 детей с РН, родившихся до 30-й нед. включительно и с массой тела при рождении 1500 г и менее, с III стадией РН в 1-й и 2-й зонах. Было обнаружено снижение частоты рецидивирующей РН для 1-й зоны у пациентов, получавших интравитреальную анти-VEGF-терапию, по сравнению с частотой ЛК. Рецидив РН возник у 4 детей в группе беваци-зумаба (6 из 140 глаз – 4%) и у 19 детей в группе лазерной терапии (32 из 146 глаз – 22%), р=0,002. Действие препарата эффективнее в 1-й зоне и менее выражено во 2-й. Авторы отмечают, что «развитие периферических сосудов сетчатки продолжалось после лечения интравитреальным бевацизумабом, в то время как обычная лазерная терапия приводила к необратимому разрушению периферической сетчатки». При анализе рефрактогенеза было обнаружено, что в группе детей с РН III стадии в 1-й и 2-й зонах, пролеченных бевацизумабом, средняя рефракция составляла -1,36 и -0,63 дптр соответственно. В группе детей с такими же стадиями РН, получивших ЛК сетчатки, средняя рефракция составляла -7,34 дптр после РН в 1-й зоне и -5,20 дптр после РН во 2-й зоне. Таким образом, интравитреальное введение бевацизумаба в дозе 0,625 мг позволило не только купировать проявления РН и сохранить периферию сетчатки, но и у большинства детей нормализовать рефрактогенез [25-28]. В Российской Федерации бевацизумаб для применения в офтальмологии не зарегистрирован.

Афлиберцепт – это рекомбинантный гибридный гликопротеин, состоящий из связывающихся с VEGF частей внеклеточных доменов рецептора VEGF1 и рецептора VEGF2, соединенных с доменом Fc (фрагмента, способного к кристаллизации) иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. До настоящего времени афлиберцепт почти не использовали для лечения детей с РН. В литературе имеются единичные сообщения о результатах лечения афлиберцептом детей с пограничными стадиями РН, в которых отмечен положительный результат у 86% пролеченных пациентов [29]. В настоящее время проводится многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности интравитреальных инъекций афлиберцепта у детей с активной РН по сравнению с ЛК сетчатки: Aflibercept for Retinopathy of Prematurity – Intravitreal Injection Versus Laser Therapy (FIREFLEYE). Исследование было начато в июне 2019 г. В него включено 113 детей, гестационный возраст которых – 32 нед. и менее, вес при рождении – 1500 г и ниже. Стадии РН, подлежащие лечению в данном исследовании: 1-я зона – РН 1+, 2+, 3+; 2-я зона – РН 2+, 3+ и ЗАРН. Анализ непосредственных и отдаленных результатов этого исследования будет закончен в феврале 2021 г., после чего полученные данные будут опубликованы [30].

Ранибизумаб – Fab-фрагмент рекомбинантного моноклонального антитела к VEGF, эффективно подавляющий пролиферацию эндотелиальных клеток, неоваскуляризацию сетчатки и уменьшающий проницаемость сосудов. При введении ранибизумаба в стекловидное тело (1 раз в месяц) его концентрация в плазме крови достигает максимального значения в течение суток после инъекции и находится в диапазоне 0,79-2,9 нг/мл. Минимальная концентрация ранибизумаба в плазме крови находится в диапазоне 0,07-0,49 нг/мл. Концентрация ранибизумаба в сыворотке крови приблизительно в 90 000 раз ниже таковой в стекловидном теле [31].

Опубликовано множество исследований использования ранибизумаба в качестве монотерапии. Препарат вводился пациентам с ЗАРН и с пороговыми стадиями РН в 1-й зоне в дозах от 0,12 до 0,3 мг. Даже при минимальных дозировках регресс активных стадий РН после однократной инъекции ранибизумаба был получен, по разным данным, в 73,1-75,6% пролеченных глаз. Еще 25% глаз понадобилась повторная инъекция ранибизумаба или дополнительная ЛК сетчатки. В целом положительный результат (регресс ретинопатии и завершение васкуляризации сетчатки) был получен у 98,2-100% пациентов. Осложнений местного или системного характера ни в одном исследовании отмечено не было [32-37].

Одно из наиболее авторитетных контролируемых рандомизированных исследований эффективности и безопасности интравитреальных инъекций ранибизумаба (ИИР) по сравнению с ЛК сетчатки (RAINBOW) было проведено на базе 87 медицинских центров в 26 странах в 2015-2017 гг. В исследовании были проанализированы результаты лечения 214 детей (428 глаз), родившихся ранее 32 нед. гестационного возраста с массой тела при рождении менее 1500 г. У всех детей имела место двусторонняя активная РН I и II стадии с «плюс-болезнью» либо III стадии в 1-й зоне, III стадии с «плюс-болезнью» во 2-й зоне, либо ЗАРН. Все дети были рандомизированно разделены на 3 примерно одинаковые по численности группы: 1-й группе интравитреально вводили ранибизумаб в дозе 0,2 мг, 2-й группе – ранибизумаб в дозе 0,1 мг, 3-й группе выполнялась ЛК бессосудистых зон сетчатки. Было установлено, что наиболее эффективной оказалась ИИР в дозе 0,2 мг. В этой группе удалось купировать развитие РН у 80% пациентов. Введение ранибизумаба в дозе 0,1 мг было эффективным у 75% детей, тогда как ЛК оказалась эффективной только в 66% случаев. Концентрация ранибизумаба в сыворотке крови после ИИР 0,2 мг составляла 7,82 пкг/мл и к 29-му дню после инъекции снижалась до 1,07 пкг/мл, в то же время системный уровень VEGF в сыворотке крови в первые 15 дней после инъекции снижался незначительно: со 136 до 130 пкг/мл и возвращался к исходному уровню к 29-му дню. Таким образом, не отмечалось признаков супрессии системного VEGF, отсутствовали различия между 3 группами терапии [38]. Аналогичная динамика уровня VEGF в сыворотке крови после ИИР была получена в исследовании X. Chen et al. Также не было выявлено неблагоприятных системных осложнений, связанных с ИИР [39]. В настоящее время проводится продленное нерандомизированное открытое исследование RAINBOW, направленное на оценку долгосрочной безопасности и эффективности применения ранибизумаба у пациентов с РН. В исследование включены пациенты, получившие от 1 до 2 ИИР в дозах 0,1 мг и 0,2 мг, при повторных инъекциях интервал между ними составил не менее 28 дней. Срок наблюдения за пациентами достигнет 5 лет. Ключевым показателем эффективности в данном исследовании является острота зрения лучше видящего глаза. В число ключевых дополнительных показателей входят частота развития нежелательных явлений, острота зрения глаза с более низким зрением, отсутствие активной РН и офтальмологических структурных изменений, а также рецидива РН. Завершение исследования планируется к концу 2022 г. [40].

Клиническое наблюдение

В клинической практике детского отделения ГБУЗ «СОКОБ им. Т.И. Ерошевского» ИИР при лечении II-III стадии РН с «плюс-болезнью» применялись у 3 пациентов. Был получен положительный непосредственный результат – продолжилась васкуляризация бессосудистых зон сетчатки. Отдаленный результат удалось проследить только в 1 случае.

Пациентка Х. родилась на 28-й нед. беременности с массой тела 800 г. Консультация проведена 01.12.2010 г., в срок 37 нед. постконцептуального возраста. Была обследована на педиатрической ретинальной камере RetCam Clarity (Clarity Medical Systems, Inc., США), поставлен диагноз: OD – РН II+, 2-я зона, суммарно 12 часовых меридианов, активная стадия, OS – РН III+, 2-я зона, суммарно 12 часовых меридианов, активная стадия. Поскольку технической возможности выполнить ЛК сетчатки либо криопексию в тот период не было, консилиумом офтальмологов и педиатров-неонатологов было принято решение провести лечение путем ИИР в дозе 0,2 мг. Было получено добровольное информированное согласие родителей на данный вид лечения. На первом этапе была проведена ИИР в левый глаз. Второй этап – ИИР в правый глаз – удалось провести только через 7 дней из-за общесоматических противопоказаний к более раннему анестезиологическому пособию. В левом глазу полный регресс наступил через 1 нед. после инъекции, васкуляризация сетчатки завершилась через 4 нед. В правом глазу из-за более позднего вмешательства процесс удалось остановить на стадии IVа, в результате чего сформировалась серповидная складка сетчатки. Девочка постоянно наблюдается в детском отделении ГБУЗ «СОКОБ им. Т.И. Ерошевского», получает курсы дедистрофического и плеоптического лечения.

В настоящее время ребенку 9 лет. Девочка соматически здорова, посещает общеобразовательную школу. По данным обследования в марте 2020 г.:

Visus OD = 0,02 sph -1,0 cyl -1,5 ax 105о = 0,08.

Visus OS = 0,1 sph -3,0 cyl -1,5 ax 12о = 0,4.

Ультразвуковая оптическая биометрия: OD = 21,9 мм, OS = 23,5 мм.

Объективно: небольшой горизонтальный нистагм, глаза попеременно отклоняются к носу до 10о по Гиршбергу. Оптические среды прозрачные. Глазное дно: OD – диск зрительного нерва бледно-розовый, границы стушеваны с височной стороны, от него отходит серповидная складка сетчатки, прикрывающая макулярную область. Сосуды сужены, аваскулярных зон нет. OS – диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, сосуды незначительно сужены, макулярный рефлекс не контурируется. Аваскулярных зон сетчатки нет.

Исследование зрительных вызванных потенциалов: OU – пики Р100 быстро выделяются из фоновой ритмики, сохранны по форме, амплитуде, латентности.

По данным оптической когерентной томографии: справа определяется темпоральное натяжение макулы; слева послойная структура сетчатки не нарушена, фовеолярная ямка не сформирована, на доступных осмотру участках изменений не выявлено. Диагноз: OD – серповидная складка сетчатки, OS – гипоплазия макулы.

На ультразвуковом исследовании в обоих глазах определяются единичные слабовыраженные плавающие помутнения в стекловидном теле и незначительное уплотнение задней гиалоидной мембраны. Справа у диска зрительного нерва уплотнение и локальная проминенция до 1,6 мм.

Было проведено общесоматическое обследование ребенка, включающее консультации педиатра, кардио-ревматолога, ультразвуковое исследование почек и магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга. По заключению педиатра девочка соматически здорова.

Осмотр кардиоревматолога: границы сердца в пределах возрастной норы, тоны сердца ритмичные, имеется функциональный систолический шум. Суставы без особенностей. В наблюдении кардиолога не нуждается.

Ультразвуковая диагностика почек: положение обычное. Размеры: правая – 87×37×36 мм, левая – 86×39×37 мм. Кортико-медуллярная дифференциация не нарушена, паренхима толщиной 13,0 мм, кисты не определяются. Область надпочечников не увеличена. Заключение: патологии не выявлено.

МРТ головного мозга: расширены единичные периваскулярные пространства в параветрикулярных зонах, расширены поверхностные вены головного мозга. Заключение: признаки перинатальной энцефалопатии.

Учитывая данные обследований, осмотров специалистов, можно заключить, что грубых структурных и функциональных изменений органов после ИИР у данного ребенка не наблюдается. Сетчатка правого глаза пациентки Х. до ИИР и в возрасте 9 лет представлена на рисунке 1.

Заключение

Таким образом, большинство исследований продемонстрировали эффективность анти-VEGF препаратов при лечении пороговых стадий РН и ЗАРН, превышающую таковую у традиционной ЛК сетчатки. При этом сохраняется структура периферии сетчатки, рефрактогенез приближается к нормальному, что позволяет избежать высокой миопии, развивающейся после ЛК. Исследования, проведенные в отношении ранибизумаба, и наш собственный клинический опыт убеждают в безопасности интравитреального введения ранибизумаба в дозе 0,2 мг как для структур глазного яблока, так и для развития всего организма недоношенного ребенка. Благодаря убедительности и доказательности проведенных исследований ранибизумаб стал первым и единственным в настоящее время анти-VEGF препаратом, разрешенным к применению для лечения РН детей I+, II+, III или III+ стадии в 1-й зоне, III+ стадии во 2-й зоне ЗАРН [41].

Сведения об авторах:

1Жукова Ольга Владимировна – д.м.н., доцент кафедры офтальмологии, ORCID iD 0000-0003-1246-370X;

2Мальцева Ирина Александровна – врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-0905-055X;

1,2Золотарев Андрей Владимирович – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии, главный врач, ORCID iD 0000-0002-9107-5221.

1ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России. 443099, Россия, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89.

2ГБУЗ «СОКОБ им. Т.И. Ерошевского». 443068, Россия, г. Самара, ул. Ново-Садовая, д. 158.

Контактная информация: Жукова Ольга Владимировна, : olga-g@list.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 12.10.2020.

the s:

1Olga V. Zhukova – Doct. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0003-1246-370X;

2Irina A. Mal’tseva – ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-0905-055X;

1,2Andrey V. Zolotarev – Doct. of Sci. (Med.), Professor, of the Department of Ophthalmology, Doctor, ORCID iD 0000-0002-9107-5221.

1Samara e Medical University. 89, Chapaevskaya str., Samara, 443099, Russian Federation.

2T.I. Eroshevskiy Samara Regional Clinical Ophthalmological Hospital. 158, Novo-Sadovaya str., Samara, 443068, Russian Federation.

rmation: Olga V. Zhukova, : olga-g@list.ru. Financial Disclosure: no s have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 12.10.2020.

Источник