Экспрессия в стенках сосудов

В развитых странах ведущей причиной смерти как у мужчин, так и у женщин являются сердечно-сосудистые заболевания. Доказано, что эстрогены не только регулируют важные аспекты функционирования сердечно-сосудистой системы, но и влияют на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе популяционных исследований продемонстрированы различия между мужчинами и женщинами, обусловленные особенностями развития сердечно-сосудистых заболеваний.

У женщин сердечно-сосудистая система находится под защитой эстрогенов благодаря биологическим механизмам регуляции активности эндотелиальных, гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов, а также клеток миокарда (рис. 1).
     
Эстрогены могут оказывать на сердечно-сосудистую систему локальные и системные эффекты.
Модуляция функций ряда клеток стенки сосудов и миокарда эстрогенами осуществляется посредством геномных и негеномных эффектов через рецепторы эстрогенов. В эндотелиальных, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах обнаружены ?- и ?-эстрогеновые рецепторы.

Эстрогеновые рецепторы экспрессируются в сердце и сосудах, что подтверждает идею о том, что сердечно-сосудистая система является органом-мишенью для действия эстрогенов.

     
В настоящее время известны два типа эстрогеновых рецепторов (ЭР): ЭР? и ЭР?. Эстрогеновые рецепторы экспрессируются в сердце и сосудах, что подтверждает идею о том, что сердечно-сосудистая система является органом-мишенью для действия эстрогенов [1]. Эффекты эстрогенов, демонстрирующие изменения в экспрессии гена, оцениваются как «геномные». Однако эстроген-зависимые сигнальные пути и функция ЭР гораздо сложнее. Показано, что ЭР сосудов могут быть транскрипционно активированы и без связи с эстрогеном, а посредством прямого фосфорилирования рецептора различными киназами (лиганд-независимой активации рецептора) [2].

Эстрогены оказывают быстрые негеномные эффекты на сосуды и обладают долговременным (геномным) влиянием, уменьшающим ответ на повреждение сосуда и предупреждающим атеросклероз. Долговременные эффекты эстрогенов, опосредованные ?- и ?-рецепторами, обусловлены изменениями экспрессии генов клеток сосудов и влиянием на синтез белка.
     

Благодаря влиянию на оксид азота и на ионный канал под действием эстрогенов может произойти быстрое расширение сосудов.

     
Влияние эстрогенов может приводить к кратковременному расширению сосудов эндотелиальным и эндотелиально независимыми способами. Эти быстрые эффекты осуществляются через негеномное действие эстрогенов. Благодаря влиянию на оксид азота и на ионный канал под действием эстрогенов может произойти быстрое расширение сосудов.

Эти эффекты связаны с тем, что в эндотелиальных клетках предполагается наличие эстрогеновых рецепторов в кавеолах мембраны, с помощью процессов фосфорилирования через протеинкиназные каскады активирующих эндотелиальную NO-синтазу (eNOS – «endothelial nitric oxide synthase»).

Экспрессия эстрогеновых рецепторов может варьировать в зависимости от пола, состояния гонад и выраженности атеросклероза. Различия в ответе сосудов на эстрогены частично зависят от уровня эстрогеновых рецепторов в стенке сосудов. Установлено, что число и активность эстрогеновых рецепторов в поздней постменопаузе (более 9–10 лет) снижены, что ведет к снижению влияния эстрогенов на кровеносные сосуды [3].

Влияние эстрогенов на циркулирующие липиды

Эффекты, оказываемые эстрогенами на липиды, могут быть как потенциально полезными, так и потенциально вредными. Пероральные эстрогены снижают уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина (а), но повышают уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [4,5]. При приеме пероральных эстрогенов эти эффекты проявляются первично вследствие изменений в печеночной продукции частиц липидов, благодаря эффекту первичного прохождения через печень, что не происходит при применении трансдермального пластыря и геля.

Экспериментальные исследования, проведенные на овариэктомированных приматах, показали, что назначение конъюгированных эквин-эстрогенов (КЭЭ) замедляет развитие атеросклероза при назначении их сразу же после операции (рис. 2) [6]. Из-за длительного периода негативного влияния дефицита половых гормонов позднее начало эстрогентерапии (ЭТ) оказывает противоположный эффект.

Рано назначенная ЭТ тормозит развитие атеросклероза, а ЭТ, назначенная в поздней постменопаузе (более 9–10 лет), не влияет на его прогрессирование.

Аналогичные данные в отношении прогрессировании атеросклероза после овариэктомии наблюдаются у женщин. Рано назначенная ЭТ тормозит развитие атеросклероза [7], а ЭТ, назначенная в поздней постменопаузе (более 9–10 лет), не влияет на его прогрессирование. Эти исследования подтверждены результатами исследования WHI Coronary Artery Calcium Study, в ходе которого было показало, что ЭТ снижает кальцификацию коронарных артерий в возрастной группе женщин 50–59 лет (рис. 3) [8].
         
В последнее время пересмотрена концепция об основной липидснижающей роли эстрогенов в кардиопротективном эффекте. Доказано, что дисфункция эндотелия является начальным этапом в развитии атеросклероза. На функцию эндотелия влияют сердечно-сосудистые факторы риска и генетическая предрасположенность, а также дефицит половых гормонов и старение. У женщин дефицит половых гормонов, развивающийся после естественной или хирургической менопаузы, приводит к ослаблению функции эндотелия, которая может быть восстановлена при назначении заместительной гормональной терапии [10].

У женщин эстрогены снижают уровни как молекул адгезии сосудистых клеток, так и  молекул адгезии воспалительных клеток.

     
Изучение роли эстроген-опосредованных эффектов на воспалительный статус самого сосуда показало, что у женщин эстрогены снижают уровни как молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM), так и  молекул адгезии воспалительных клеток (ICAM) [11]. Эти белки, экспрессируясь на поверхности эндотелиальных клеток сосудов, позволяют циркулирующим воспалительным клеткам совершать адгезию на внутренней поверхности артерии и способствуют их дальнейшей инвазии в сосудистую стенку.

Эстрогены также увеличивают экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMPs), в т.ч. специфичную ММР-9 [12]. Разрушая внеклеточный матрикс, мактриксные металлопротеиназы играют важную роль в ремоделировании стенки сосуда. Эффекты, оказываемые эстрогенами на ММР-9, могут быть различными и зависят от времени приема гормонотерапии в ранней или поздней постменопаузе. У женщин в перименопаузе или ранней постменопаузе с относительно неизмененными артериями повышение экспрессии ММР-9, вызванное эстрогенами, может оказаться полезным, т.к. способно ускорить «позитивное ремоделирование» артерии. Благодаря этому процессу сосуд увеличивается в диаметре и сохраняется его просвет. У женщин со сформированными атеросклеротическими бляшками вызванное эстрогенами повышение экспрессии ММР-9 может способствовать эрозии бляшки с развитием острого коронарного синдрома [13].

Системные эффекты эстрогенов на циркулирующие маркеры воспаления

В патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний значительную роль играет воспаление, поэтому интерес представляет влияние эстрогенов на факторы воспаления. Большое внимание в данной области уделяется повышению уровней С-реактивного белка (СРБ). Хотя получены доказательства того, что уровни С-реактивного белка независимо предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний, остается спорным вопрос, является ли это следствием того, что С-реактивный белок является маркером других этиологических факторов, или того, что он прямо способствует атеросклеротическому процессу. В любом случае пероральные эстрогены повышают уровни циркулирующего С-реактивного белка, а трансдермальные – нет. Эти данные подчеркивают потенциальную значимость пути введения эстрогенов на оказываемые ими эффекты. Анализ исследования состояния сердечно-сосудистой системы (Cardiovascular Health Study) показал, что независимо от уровней С-реактивного белка у женщин, принимавших гормонотерапию, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний был ниже [14].

Из-за акцента на С-реактивном белке влияние эстрогенов часто рассматривают как «провоспалительное». Этот термин не совсем правильный, т.к. под воздействием эстрогенов снижаются уровни многих других циркулирующих воспалительных маркеров. Это включает ИЛ-6 – важный регулятор продукции СРБ печенью. Уровни ИЛ-1 и МСР под влиянием эстрогенов также снижаются [11]. Таким образом, при оценке вклада изменений, произошедших в воспалительной системе под действием эстрогенов, необходимо учитывать комплексность их действия.

Влияние эстрогенов на циркулирующие факторы коагуляции и фибринолиза

Действие эстрогенов на факторы коагуляции и фибринолиза обусловлено  эффектами первичного прохождения через печень и может проявиться при пероральном приеме гормонов [1]. Считается, что гормонотерапия создает небольшое гиперкоягуляционное состояние, однако интерпретация результатов затруднена вследствие сочетания противоположных эффектов. Под воздействием эстрогенной терапии некоторые прокоагулянтные и антифибринолитические факторы значительно повышаются, но в некоторых случаях эти эффекты компенсируются противоположными эффектами, оказываемыми на антикоагулянтные и профибринолитические протеины. Например, если уровень ингибитора I активатора плазминогена (plasminogen activator inhibitor I, PAI-I) на фоне эстрогенов снижается, происходит и снижение уровня противоположного ему активатора тканевого плазминогена (tissue plasminogen activator, tPA). Эффект гормонотерапии имеет тенденцию к коагуляции при ожирении, диабете 2 типа и неблагоприятном анамнезе [15,16]. Однако в данных исследованиях использовалась комбинированная терапия, включающая как эстрогены, так и прогестагены, чего не наблюдается на фоне парентеральной эстроген-терапии. Недавние результаты монотерапии эстрогенами WHI свидетельствуют о значительно меньшей частоте повышения риска венозного тромбоза и тромбоэмболии, чем при комбинированной гормонотерапии WHI [17]. Это  позволяет предположить, что частичное повышение риска, связанное с гормонотерапией, может быть обусловлено также прогестагеновым компонентом. На фоне трансдермальной эстрогентерапии частота венозного тромбоза на 30% ниже, чем на фоне пероральной ЭТ, что показано на большой популяции женщин (50 000) [18].

Важно дифференцировать эффекты эстрогенов на коагуляцию в венозной системе от таковой в артериальной. Случаи тромбоза в венозной системе первично связаны с активацией коагуляционного каскада, поэтому в данном случае  показана терапия антикоагулянтами. Но так как случаи тромбоза в артериальных сосудах первично вызываются активацией тромбоцитов, первичная терапия должна включать антитромбоцитарные агенты, такие как аспирин. Существующие данные указывают на то, что эстрогены могут ингибировать активацию тромбоцитов. Таким образом, в связи с влиянием эстрогенов на случаи артериального атеротромбоза необходимо с осторожностью интерпретировать эффекты, оказываемые ими  на системы коагуляции и фибринолиза.
     

Максимальный положительный эффект от ЗГТ наблюдается в  возрастной группе 50–59 лет при раннем назначении гормонотерапии.

     
Таким образом, множественные прямые и опосредованные защитные эффекты половых гормонов, оказываемые ими на сердечно-сосудистую систему у женщин, позволяют расширить понимание механизмов развития эстрогендефицитных состояний при естественной или хирургической менопаузе. В связи с этим применение ЗГТ для коррекции данных состояний обосновано. В последние годы были получены данные о положительных и негативных эффектах ЗГТ, применяемой женщинами от 50 до 79 лет. Однако детальный анализ дизайна исследования, возраста женщин, их исходного состояния здоровья, доз и типов применявшихся препаратов, путей их введения позволил обосновать концепцию об окне терапевтических возможностей ЗГТ. Установлено, что максимальный положительный эффект от ЗГТ наблюдается в  возрастной группе 50–59 лет (рис. 4) при раннем назначении гормонотерапии (максимально до 7–9 лет постменопаузы) и начальных стадиях атеросклероза. Более позднее назначение ЗГТ может оказывать негативный эффект.
     
Литература

1. Mendelsohn M.E., Karas R.H. Mechanisms of disease: The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
2. Karas R.H., Gauer E.A., Bieber H.E., et al. Growth factor activation of the estrogen receptor in vascular cells occurs via a MAP kinase-independent pathway. J Clin Invest 1998;101:2851-2861.
3. Rossouw J.E., Prentice R.L., Manson J.E., et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-1477.
4. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. J Am Med Assoc 1995;273:199-208.
5. Сметник В.П. Сердечно-сосудистая система в климактерии. В руководстве «Медицина климактерия» под ред. В.П.Сметник. – Ярославль: «изд. Литера», 2006:438-569.
6. Clarkson T.B., Appt S.E. Controversies about HRT – lessons from monkey models. Maturitas 2005;51:64-74.
7. Karim R., Mack W.J., Lobo R.A., et al. Determinants of the effect of estrogen on the progression of subclinical atherosclerosis: Estrogen in the prevention of atherosclerosis trial. Menopause. 2005;12:366-373.
8. Manson J.E., Allison M.A., Rossouw J.E., et al. WHI and WHI-CACS Investigators. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl Med 2007;356:2591-2602.
9. Mendelsohn M.E., Karas R.H. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005;308:1.
10. Rosano G.M.C., Vitale C. Window of opportunity for the vascular effect of estrogens: implications for HT. Menopause management 2009;18(4):27-29.
11. Koh K.K., Shin M.-S., Sakuma I., et al. Effects of conventional or lower doses of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Artheroscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1516-1521.
12. Zanger D., Yang B.K., Ardans J., et al. Divergent effects of hormone therapy on serum markers of inflammation in postmenopausal women with coronary artery disease on appropriate medical management. J Am Coll Cardiol 2000;36:1797-1802.
13. Vitale C., Mercuro G., Cerquetani E., et al. Time since menopause influences the acute and chronic effect of estrogens on endothelial function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:348-352.
14. Ridker P.M., Rifai N., Rose L., et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557-1565.
15. Hulley S., Grady D., Bush T., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. J Am Med Assoc 1998;280:605-613.
16. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. J Am Med Assoc 2002;288:321-333.
17. Curb J.D., Prentiss R.L., Bray P.F., et al. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med 2006;166:772-780.
18. Master F.L., Dea K., Duh M.S., et al. Does route of administration for estrogen hormone therapy impact risk of venous thromboembolism?: estradiol transdermal system vs. oral estrogen only hormone therapy. NAMS 21-st Annual Meeting (Abstract book), 2010 Chicago, p. 42.

Рисунки, таблицы – в приложении