Эндотелии сосудов и no фактор
Агабеков А.И., Рзаева Т.Ш.
Научные руководители: д.м.н., проф. Чеснокова Н.П., д.м.н., проф. Барсуков В.Ю
Кафедра патологической физиологии им. А.А. Богомольца
Введение
Эндотелиальные клетки имеют.гетерогенную структуру, обладающую многообразными функциями, а нарушение структуры и функций эндотелия является инициирующим фактором развития различных форм патологии. Эндотелиальная выстилка сосудов весьма разнообразна, в ряде органов и тканей имеет плотные межклеточные контакты, носит непрерывный характер, что свойственно для гематоэнцефалического барьера. В других органах и тканях, в частности, в почках, ряде эндокринных желез, эндотелий носит фенестрированный, синусоидальный характер, и тем самым обеспечивает селективную проницаемость для различных веществ (З. А. Лупинская, А. Г.Зарифьян, Т. Ц. Гурович, С. Г. Шлейфер 2008)
Сосудистый эндотелий, по мнению ряда авторов, является эндокринным органом, и выполняет многочисленные функции, в частности, регуляцию коагуляционного потенциала крови, а также сосудистого тонуса. Эндотелиальные клетки опосредуют воспалительные и иммунные процессы; регулируют адгезию лейкоцитов; модулируют окисление липидов; регулируют проницаемость сосудов, их реэндотелизацию за счет факторов роста.
Целью данной работы явился анализ данных литературы отечественных и зарубежных авторов относительно роли эндотелия в регуляции функциональной активности сосудистой стенки в условиях нормы.
Эндотелиальные факторы, регулирующие сосудистый тонус.
Среди эндотелиальных факторов, влияющих на сосудистый тонус, выделяют вазодилатирующие факторы, к которым относятся NO, EDHF (эндотелиальный гиперполяризующий фактор), простациклин, адреномедуллин, моноокись углерода, пуриновые основания, эндогенные каннабиоиды, Na-уретический пептид С, кинины и ряд других. К вазоконстрикторным факторам, продуцируемым эндотелиальными клетками, относятся тромбоксан А2, эндотелины, 20-HETE (20-гидрооксиэйкозотетраеновая кислота), ангиотензин II. Балланс между факторами релаксации и констрикции определяет тонус сосудов и соответственно величину местного кровотока. (Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. , 2011)
Вазодилатирующие факторы, продуцируемые эндотелием
Касаясь биологических эффектов ряда вазодилатирующих соединений, синтезируемых в эндотелиальных клетках, следует прежде всего остановиться на эффектах NO.
NО образуется в клетках эндотелия из L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы. Имеются два уровня секреции NO – базальный и стимулированный. Тонус сосудов в покое осуществляется постоянной базальной секрецией. Некоторые химические вещества: ацетилхолин, АТФ, брадикинин, а также гипоксия или механическая деформация увеличивают синтез NO. Стимулируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, что обусловливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. (В. Ф. Киричук, А. П. Ребров, С. И. Россошанская, 2005)
Простациклин синтезируется преимущественно в эндотелии. Основным механизмом, регулирующим его образование, является активность ферментов циклооксигиназ. Простациклин оказывает вазодилатирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов, локализованных на гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к повышению активности в клетках аденилатциклазы и увеличение образования цАМФ. (Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М. 2000)
При блокировании действия NO и простациклина вазодилатацию вызывает эндотелиальный фактор гиперполяризации (EDNF). Данный фактор выделяется только под действием некоторых стимулов: ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, АТФ. EDNF является мощным вазодилататором, воздействующим на Cа++-зависимые К+-каналы гладкомышечных клеток сосудов, стимулируя выход из них ионов калия, который вызывает их гиперполяризацию и расслабление.
Пуриновые основания, эндогенными источниками которых являются тромбоциты, эндотелиоциты, нейроны и другие клетки, действуют на различные рецепторы клеток сосудистой стенки: при воздействии на рецепторы эндотелия, происходит стимуляция образования основных вазодилатирующих факторов: простациклина, оксида азота, эндотелиального гиперполяризующего фактора; при воздействии на рецепторы гладкомышечных клеток сосудов пуриновые нуклеотиды вызывают эндотелий-независимую вазодилатацию.
К эндогенным каннабиоидам относят анаидамид и 2-арахидонилглицерин, источниками которых являются клетки эндотеия, тромбоциты, лейкоциты, макрофаги, а также периваскулярные нервные окончания. Анаидамид и 2-арахидонилглицерин образуются в больших количествах при активации тромбоцитов и моноцитов и участвуют в механизмах снижения артериального давления при различных патологических состояниях. (Чурюканов М. В., Чурюканов В. В., 2004)
Известны еще два фактора, выделяемые эндотелием и вызывающие дилатацию сосудов: натрийуретический пептид С-типа (НПС) и адреномедуллин. Натрийуретический пептид С вызывает релаксацию сосудов и угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток. Большей частью НПС синтезируется в эндотелии, воздействует на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая увеличение образования цГМФ, приводящего к расширению сосуда. Адреномедуллин действует как прямой вазодилататор за счет увеличения продукции цАМФ. В результате активации аденилатциклазы образуется из препроадреномедуллина в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Доказано. что сосудорасширяющее действие адреномедуллина связано как с эндотелий-зависимыми, так и с эндотелий-независимыми механизмами. Предполагается наличие специфических рецепторов к адреномедуллину. (Kitamura K. et al. Adrenomedullin, 1993)
Моноокись углерода образуется из гема под действием двух изоформ гемоксигеназ (НО-1 и НО2). Образуется СО в различных регионах, но преимущественно – в эндотелии сосудов мозга (Faraci F.M., Heistad D.D., 1998), где участвуют в регуляции кровотока, непосредственно вызывая расслабление мозговых сосудов. (Черток В. М., Коцюба А. Е., 2012)
Калликреин-кининовая система. Вазодилатирующий эффект кининов связан с активацией В2 рецепторов на эндотелии и образованием основных эндотелиальных вазодилатирующих факторов – NO, простациклина, EDHF.
Вазоконстрикторные факторы, продуцируемые эндотелием
Эндотелиальные факторы вызывают сужение сосудов, что связано с отсутствием высвобождения факторов релаксации и с продукцией констриктивных агентов. К вазоконстрикторам, синтезирующимся в эндотелиальных клетках относят эндотелины, тромбоксан А2, 20-HETE (20-гидрооксиэйкозотетраеновая кислота), ангиотензин II.
Эндотелины – наиболее мощные вазоактивные вещества. Самый изученный представитель данной группы – эндотелин-1. В физиологических концентрациях он действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких – активируют рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию медии. (Дремина Н. Н., Шурыгин М. Г., Шурыгина И. А., 2016)
Тромбоксан А2 преимущественно синтезируется в тромбоцитах, но некоторое его количество образуется в эндотелии. Специфические рецепторы к нему расположены на гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Сокращение гладкомышечных клеток при стимуляции тромбоксаном связано со снижением активности аденилатциклазы и повышением содержания внутриклеточного кальция. (Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М., 2000)
Ангиотензин ||, образуется в результате активации ренин-ангиотензиновой системы и является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Активация данной системы может происходить как на системном уровне при выделении ренина клетками юкстагломерулярного комплекса почек, так и локально, на уровне эндотелия, в котором образуется ренин и ангиотензин-превращающий фермент. (Бабак О. Я., Кравченко Н. А. 2005)
Вазоконстрикторную функцию выполняет 20-гидроксиэйкозотетраеновая кислота (20-НЕТЕ) – продукт обмена арахидоновой кислоты по монооксигеназному пути. 20-НЕТЕ, действуя на гладкомышечные клетки сосудов, вызывает деполяризацию клеточных мембран. Его образование увеличивается под действием ангиотензина 2 и эндотелина-1, а также при гипероксии и является одним из ведущих факторов высокого артериального давления. Увеличение его образовния сопровождается включением тормозных регуляторных механизмов активацией синтеза простациклина, т.е. сохраняется принцип антагонистической регуляции.
Роль эндотелия в регуляции коагуляционного потенциала крови
Одной из важных функций эндотелия является обеспечение тромборезистентности сосудистой стенки, а с другой стороны ее тромбогенности. К числу тромбогенных факторов, стимулирующих процессы адгезии и агрегации тромбоцитов относится vWF (фактор Виллебранда), PAF (фактор активации тромбоцитов), АДФ, тромбоксан А2 Адгезия тромбоцитов к эндотелию – это начальный этап процессов гемостаза и тромбоза, что приводит к формированию тромбоцитарного тромба, активации плазменных прокоагулянтов с последующим образованием тромбина. К ингибиторам синтеза тромбина относятся: тромбомодулин, протеогликаны, предотвращающие избыточное фибринообразование. Тромборегуляторы оказывают влияние не только на гемостаз, но и проницаемость сосудов, вазомоторные реакции, ангиогенез, клеточную пролиферацию. (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. 2003)
Как указывалось выше, при гипоксии и действии медиаторов, увеличивающих синтез NO, в эндотелиальных клетках, медии и адвентиции синтезируется простациклин. Простациклин активирует аденилатциклазу, следствием чего является увеличение содержания цАМФ, который, помимо выполнения вазодилатирующей функции, препятствует активации тромбоцитов и вызывает релаксацию сосудов. Нарушение синтеза простациклина или снижение его поступления в кровь создает тромбогенную опасность. NO подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Этот процесс ассоцирован с увеличением содержания в тромбоцитах цГМФ.
Тромбогенный риск повышается по мере снижения содержания в плазме крови активных антитромбинов, в первую очередь АТ III, при одновременном наличии предрасполагающих факторов – гиперлипидемии, ожирения, диабета, сердечной недостаточности. (Suck G., Traut W. 2000)
Эндотелий играет важную роль в развитии фибринолиза за счет секреции тканевого и урокиназного активаторов плазминогена и его ингибиторов, которые могут или быстро нейтрализовать плазмин, или препятствуют активации плазминогена. Под влиянием гемодинамических факторов, пристеночного напряжения сдвига, трансмурального давления и ряда других факторов возникает динамическое изменение синтеза и секреции тромбогенных и атромбогенных субстанций эндотелия. В физиологических условиях выделение атромбогенных субстанций преобладает над тромбогенными. (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. 2003)
Физиологический антикоагулянтный комплекс – это система протеина С (Pr C), в которую входит тромбомодулин, протеин С, протеин S, тромбин (активатор Pr C) и ингибитор Pr C. Функцией данной системы является ингибирование факторов свертывания крови Va и VIIIa, инактивация ингибитора тканевого активатора плазминогена. (Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. 2008)
В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны вазопрессин, эстрогены, цитокины: интерлейкин-1, TNF- α, гемодинамические факторы. К факторам эндотелиального происхождения, ингибирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относят простациклины, простагландины Е2, NO.
Значение эндотелия в регуляции адгезии лейкоцитов
Исключительно важную роль играет эндотелий в развитии адгезии лейкоцитов. К адгезивным молекулам эндотелия относятся Р-селектин, GMP-140, ELAM-1, ICAM. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе воспалительных процессов, атеросклерозе, септическом шоке. Однако до настоящего момента остается не изученным значение нарушения адгезивных свойств сосудистой стенки в патогенезе неоплазий различной локализации и развитии метастазирования малигнизированных клеток.
Значение эндотелиальных клеток в процессе ангиогенеза
Эндотелию принадлежит значительная роль в процессе ангиогенеза в условиях патологии. В стабильном состоянии эндотелиоциты пролиферируют лишь раз в 10 лет. Под действием ангиогенных факторов происходит пролиферация эндотелиоцитов, которая заканчивается их дифференцировкой и реэндотелизацией сосудов. Эндотелий активно участвует в процессе кооперации между эндотелиоцитами и окружающими клетками, выделяя факторы роста (VEGF, FGF-2), вызывая таксис и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов.
Эндотелиальная дисфункция является одним из универсальных патогенетических факторов развития таких форм патологии как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, тромбогеморрагический синдром и канцерогенез. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть ишемия, гипоксия тканей, свободно-радикальное повреждение, цитокины и ряд других факторов.
Заключение
В патогенезе заболеваний различного генеза большое значение имеют нарушения функциональной активности сосудистой стенки, являющейся, по существу, эндокринным органом, регулирующим состояние сосудистого тонуса, коагуляционного и тромбоцитарного-сосудистого звеньев системы гемостаза, фибринолиз, адгезивно-агрегационные способности эндотелия, процессы ангиогенеза, экспрессирующие белки МНС I и II классов, участвующих в ряде случаев в представлении антигенов-аллергенов, а также продуцирующим различные цитокины локального и системного действия. В патогенезе заболеваний различной этиологии важная роль относится эндотелиальной дисфункции, в связи с этим абсолютно необходимо знание многочисленных функций сосудистой стенки в условиях нормы и маркеров эндотелиальной дисфункции, свидетельствующих о развитии патологии.
Источник
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ), первоначально известный как проницаемость сосудов Фактор (VPF ) представляет собой сигнальный белок, продуцируемый клетками, который стимулирует образование кровеносных сосудов. Чтобы быть конкретным, VEGF представляет собой подсемейство факторов роста , семейство факторов роста тромбоцитов из факторов роста цистинового узла . Они являются важными сигнальными белками , участвующими как в васкулогенезе (de novo формирование эмбриональной системы кровообращения ), и в ангиогенезе (рост кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой сети).
Это часть системы, которая восстанавливает снабжение тканей кислородом, когда кровообращение неадекватно, например, в условиях гипоксии. Концентрация VEGF в сыворотке высока при бронхиальной астме и сахарном диабете . Нормальная функция VEGF – создание новых кровеносных сосудов во время эмбрионального развития , новых кровеносных сосудов после травмы, мышц после упражнений и новых сосудов (коллатеральное кровообращение ) для обхода заблокированных сосудов. Это может способствовать развитию болезни. Солидный рак не может вырасти за пределы ограниченного размера без адекватного кровоснабжения; раковые образования, которые могут экспрессировать VEGF, способны расти и метастазировать. Сверхэкспрессия VEGF может вызывать сосудистые заболевания сетчатки глаза и других частей тела. Такие препараты, как афлиберцепт , бевацизумаб , ранибизумаб и пегаптаниб , могут ингибировать VEGF и контролировать или замедлять эти заболевания.
История
В 1970 году Джуда Фолкман и др. описали фактор, секретируемый опухолями, вызывающими ангиогенез, и назвали его фактором ангиогенеза опухолей. В 1983 году Зенгер и др. идентифицировали фактор проницаемости сосудов, секретируемый опухолями у морских свинок и хомяков. В 1989 году Феррара и Хензель описали идентичный фактор в фолликулярных клетках гипофиза крупного рогатого скота, который они очистили, клонировали и назвали VEGF. Аналогичный альтернативный сплайсинг VEGF был обнаружен Tischer et al. в 1991 году. Между 1996 и 1997 годами Кристинджер и Де Вос получили кристаллическую структуру VEGF, сначала с разрешением 2,5 Å, а затем с разрешением 1,9 Å.
Fms-подобная тирозинкиназа-1 (flt-1) была показана быть рецептором VEGF по Ferrara et al. в 1992. Terman et al. показали, что рецептор домена вставки киназы (KDR) является рецептором VEGF. и в 1992 году. В 1998 г. было показано, что нейропилин 1 и нейропилин 2 действуют как рецепторы VEGF.
Классификация
Кристаллическая структура a из яда змеи
У млекопитающих семейство VEGF состоит из пяти членов: VEGF-A , фактор роста плаценты (PGF ), VEGF-B , VEGF-C и VEGF-D . Последние члены были обнаружены после VEGF-A; до их открытия VEGF-A был известен как VEGF. Также был обнаружен ряд белков, связанных с VEGF, кодируемых вирусами () и в яде некоторых змей ().
Активность VEGF-A, как следует из его названия, изучалась в основном на клетках сосудистого эндотелия , хотя она действительно оказывает влияние на ряд других типов клеток (например, стимуляция миграция моноцитов / макрофагов , нейроны, рак клетки, эпителиальные клетки почек). In vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и миграцию клеток . VEGF-A также является вазодилататором и увеличивает проницаемость микрососудов и первоначально назывался фактором проницаемости сосудов.
Изоформы
Схематическое изображение различных изоформ VEGF человека
Существует несколько изоформ VEGF-A, которые являются результатом альтернативного сплайсинга мРНК из единственный, 8- экзон гена VEGFA. Они подразделяются на две группы, которые называются в соответствии с их сайтом сплайсинга концевого экзона (экзон 8): проксимальный сайт сплайсинга (обозначенный VEGF xxx ) или дистальный сайт сплайсинга (VEGF xxx б). Кроме того, альтернативный сплайсинг экзонов 6 и 7 изменяет их сродство к связыванию гепарина и аминокислотное число (у людей: VEGF 121 , VEGF 121 b, VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b, VEGF 189 , VEGF 206 ; ортологи этих грызунов белки содержат на одну аминокислоту меньше). Эти домены имеют важные функциональные последствия для вариантов сплайсинга VEGF, поскольку терминальный (экзон 8) сайт сплайсинга определяет, являются ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, экспрессируемый во время ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, выраженный в нормальном ткани). Кроме того, включение или исключение экзонов 6 и 7 опосредуют взаимодействия с гепарансульфатом протеогликанами (HSPG) и корецепторами нейропилина на поверхности клетки, усиливая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярной зоне мыши, не оказывая ангиогенных эффектов.
Механизм
Все члены семейства VEGF стимулируют клеточные ответы путем связывания с рецепторами тирозинкиназы (VEGFR ) на поверхности клетки, заставляя их димеризоваться и активироваться посредством трансфосфорилирования , хотя на разных сайтах, в разное время и в разных масштабах. Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулиноподобных доменов, единственную трансмембранную трансмембранную область и внутриклеточную часть, содержащую расщепленный домен тирозинкиназы . VEGF-A связывается с VEGFR-1 (Flt-1 ) и VEGFR-2 (KDR / Flk-1 ). VEGFR-2, по-видимому, опосредует почти все известные клеточные ответы на VEGF. Функция VEGFR-1 менее четко определена, хотя считается, что он модулирует передачу сигналов VEGFR-2. Другая функция VEGFR-1 может заключаться в том, чтобы действовать как фиктивный / ложный рецептор, изолируя VEGF от связывания VEGFR-2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза у эмбриона). VEGF-C и VEGF-D, но не VEGF-A, являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3 / Flt4 ), который опосредует лимфангиогенез . Рецептор (VEGFR3) – это сайт связывания основных лигандов (VEGFC и VEGFD), который опосредует постоянное действие и функцию лигандов на клетках-мишенях. Фактор роста эндотелия сосудов-C может стимулировать лимфангиогенез (через VEGFR3) и ангиогенез через VEGFR2. Фактор роста эндотелия сосудов-R3 был обнаружен в лимфатических эндотелиальных клетках при КЛ многих видов, крупного рогатого скота, буйволов и приматов.
Помимо связывания с VEGFR , VEGF связывается с рецепторными комплексами, состоящими из как нейропилинов , так и VEGFR. Этот рецепторный комплекс обладает повышенной активностью передачи сигналов VEGF в эндотелиальных клетках (кровеносных сосудах ). Нейропилины (NRP) являются плейтрофными рецепторами, и поэтому другие молекулы могут мешать передаче сигналов комплексов рецепторов NRP / VEGFR. Например, семафорины класса 3 конкурируют с VEGF 165 за связывание с NRP и, следовательно, могут регулировать VEGF-опосредованный ангиогенез .
Экспрессия
продукция VEGF-A может быть индуцировано в клетке, которая не получает достаточно кислорода . Когда клетке не хватает кислорода, она вырабатывает HIF, индуцируемый гипоксией фактор , фактор транскрипции. HIF стимулирует высвобождение VEGF-A, помимо других функций (включая модуляцию эритропоэза). Циркулирующий VEGF-A затем связывается с рецепторами VEGF на эндотелиальных клетках, запуская путь тирозинкиназы , ведущий к ангиогенезу. Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие VEGF приводит к гибели эндотелиальных клеток и регрессии сосудов. Напротив, немецкое исследование, проведенное in vivo , показало, что концентрации VEGF фактически снизились после 25% снижения потребления кислорода в течение 30 минут. HIF1 альфа и HIF1 бета продуцируются постоянно, но HIF1 альфа очень O 2 лабильна, поэтому в аэробных условиях он разлагается. Когда клетка становится гипоксической, HIF1 альфа сохраняется, а комплекс HIF1альфа / бета стимулирует высвобождение VEGF. комбинированное использование микровезикул и 5-FU привело к повышенной химиочувствительности клеток плоскоклеточной карциномы в большей степени, чем использование только 5-FU или микровезикул. Кроме того, подавление экспрессии гена VEGF было связано со снижением экспрессии гена CD1
Клиническая значимость
При заболевании
VEGF-A и соответствующие рецепторы быстро повышаются. после травматического повреждения центральной нервной системы (ЦНС). VEGF-A высоко экспрессируется в острой и подострой стадиях повреждения ЦНС, но экспрессия белка со временем снижается. Этот временной интервал экспрессии VEGF-A соответствует способности эндогенной реваскуляризации после повреждения. Это предполагает, что VEGF-A / VEGF 165 можно использовать в качестве мишени для стимуляции ангиогенеза после травматических повреждений ЦНС. Однако существуют противоречивые научные отчеты об эффектах лечения VEGF-A на моделях повреждения ЦНС.
VEGF-A имеет плохой прогноз при раке груди . Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выживаемости без заболеваний в опухолях, сверхэкспрессирующих VEGF. Сверхэкспрессия VEGF-A может быть ранней стадией в процессе метастазирования , стадии, которая участвует в «ангиогенном» переключении. Хотя VEGF-A коррелирует с плохой выживаемостью, точный механизм его действия на прогрессирование опухолей остается неясным.
VEGF-A также высвобождается при ревматоидном артрите в ответ на TNF-α , увеличивая проницаемость эндотелия и набухание, а также стимулируя ангиогенез (образование капилляров).
VEGF-A также важен при диабетической ретинопатии (DR). Проблемы с микроциркуляцией в сетчатке глаза людей с диабетом могут вызывать ишемию сетчатки, что приводит к высвобождению VEGF-A и переключению баланса проангиогенных изоформ VEGF xxx над нормально экспрессируемыми изоформами VEGF xxx b. VEGF xxx может затем вызвать образование новых кровеносных сосудов в сетчатке и других частях глаза, предвещая изменения, которые могут угрожать зрению.
VEGF-A играет роль в патологии влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), которая является ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. Сосудистая патология AMD имеет определенные сходства с диабетической ретинопатией, хотя причина заболевания и типичный источник неоваскуляризации различаются между этими двумя заболеваниями.
Уровни VEGF-D в сыворотке значительно повышены у пациентов с ангиосаркомой .
После высвобождения VEGF-A может вызывать несколько реакций. Это может привести к выживанию, перемещению или дальнейшей дифференциации ячейки . Следовательно, VEGF является потенциальной мишенью для лечения рака . Первое лекарство против VEGF, моноклональное антитело под названием бевацизумаб , было одобрено в 2004 году. Примерно 10-15% пациентов получают пользу от терапии бевацизумабом; однако биомаркеры эффективности бевацизумаба еще не известны.
Текущие исследования показывают, что VEGF не являются единственными промоторами ангиогенеза. В частности, FGF2 и HGF являются сильными ангиогенными факторами.
Было обнаружено, что у пациентов, страдающих эмфиземой легких, снижены уровни VEGF в легочных артериях.
Было также показано, что VEGF-D сверхэкспрессируется при лимфангиолейомиоматозе , и в настоящее время он используется в качестве диагностического биомаркера при лечении этого редкого заболевания.
В почке повышенная экспрессия VEGF-A в клубочках непосредственно вызывает гипертрофию клубочков, которая связана с протеинурией.
Изменения VEGF могут прогнозировать раннее начало преэклампсии .
Генная терапия рефрактерной стенокардии устанавливает экспрессию VEGF в эпикардиальных клетках, способствуя ангиогенезу.
См. также
- Протеазы в ангиогенезе
- Витаферин A , мощный ингибитор ангиогенеза
Ссылки
Дополнительная литература
Внешние ссылки
- Сосудистые + эндотелиальные + факторы роста + в Национальной библиотеке США of Medicine Медицинские предметные рубрики (MeSH)
- Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor – Структура фактора роста эндотелия сосудов в интерактивном 3D
Источник