Эндотелин и тонус сосудов
Оглавление темы “Сосудистый тонус. Эндотелий сосудов. Кровоснабжение головного мозга. Кровоснабжение сердца ( миокарда ).”: Эндотелий сосудов. Роль ( значение ) эндотелия в регуляции просвета сосудов.Эндотелий сосудов обладает способностью синтезировать и выделять факторы, вызывающие расслабление или сокращение гладких мышц сосудов в ответ на разного рода стимулы. Общая масса эндотелиоцитов, монослойно выстилающих кровеносные сосуды изнутри (интима), у человека приближается к 500 г. Общая масса, высокая секреторная способность эндотелиальных клеток позволяют рассматривать эту «ткань» как своеобразный эндокринный орган (железу). Распределенный по сосудистой системе эндотелий, очевидно, предназначен для вынесения своей функции непосредственно к гладкомышечным образованиям сосудов. Период полужизни выделяемого эндотелиоцитами инкрета очень мал — 6—25 с (вследствие быстрого перехода его в нитраты и нитриты), но он способен сокращать и расслаблять гладкие мышцы сосудов, не оказывая влияния на эффектор-ные образования других органов (кишечник, бронхи, матка). Выделяемые эндотелием сосудов расслабляющие факторы (ЭРФ) — нестабильные соединения, одним из которых является оксид азота (N0). В эндотелиальных клетках сосудов N0 образуется из а-аргинина при участии фермента — синтетазы окиси азота.
NO рассматривается как некоторый общий путь передачи сигнала от эндотелия к гладким мышцам сосудов. Выделение из эндотелия N0 ингибируется гемоглобином и потенцируется ферментом — дисмутазой. Участие эндотелия в регуляции тонуса сосудов общепризнанно. Для всех магистральных артерий показана чувствительность эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающаяся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета этих артерий. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока, а также при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. Повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни. – Также рекомендуем “Кровоснабжение головного мозга. Интенсивность кровотока в сосудах мозга. Миогенная, гуморальная регуляция мозгового кровотока.” |
Источник
Оглавление темы “Гормоны почек. Гормоны сердца. Гормоны сосудов. Гормоны при стрессе. Выделение гормонов при повреждении тканей.”: Гормоны сосудов. Гормоны эндотелия. Эндотелин. Регуляторная функция гормонов сосудистого эндотелия. Эндотелиалъный гиперполяризующий фактор.Клетки сосудистого эндотелия синтезируют и выделяют через апикальную и базальную мембраны три группы гормонов: сосудосуживающие (эндотелины, тромбоксаны), сосудорасширяющие (оксид азота, гиперполяризующий фактор, простагландины) и факторы адгезии и агрегации клеточных элементов. Эндотелины (ЭТ) являются крупными полипептидами (21 аминокислота), образуются путем частичного гидролиза молекулы предшественника или «большого эндотелина», состоящей из 38 аминокислот, под влиянием связанного с мембраной клетки и находящегося в цитоплазматических везикулах эндотелинпревращающего фермента. Этот фермент локализован в эндотелии сосудов легких, сердца, почек, плаценты, поджелудолчной железы, надпочечников, головного мозга и даже в сосудистых гладких мышцах. Наличие двух форм эндотелинпревращающего фермента (мембрано-связанной и внутриклеточной) определяет и два места образования эндоте-линов — в цитоплазме и на поверхности клеточной мембраны. Эндотелин-превращающий фермент ведет не только к образованию молекул эндотелина, но способен вызывать гидролиз и инактивацию на поверхности эн-дотелиоцитов ряда регуляторных пептидов и гормонов (инсулина, бради-кинина, нейротензина и др.). Активация эндотелинпревращающего фермента происходит под влиянием цитокинов.
Эффекты эндотелинов обусловлены их взаимодействием со специфическими мембранными рецепторами двух типов — ЭТ-А и ЭТ-В. Следствием специфического связывания эндотелина с рецептором является активация систем вторичных посредников (фосфолипаза С, ИФЗ, диацилглицерол, цГМФ и цАМФ, фосфолипазы D и А2). Различают прямые и опосредованные сосудистые эффекты эндотелинов. Прямые эффекты заключаются в действии на гладкие мышцы сосудов. Связывание эндотелина с рецепторами гладких мышц сосудов вызывает их сокращение и вазоконстрикцию (через образование ИФЗ и повышение внутриклеточного Са2+), а также стимуляцию митогенеза и пролиферации клеток (через активацию тирозинкиназы и фосфорилирование тирозина). Взаимодействие эндотелинов с рецепторами клеток эндотелия вызывает реализацию опосредованных эффектов, в виде высвобождения из эндотелия вазоактивных факторов, приводящих к расширению сосудов (N0, гиперполяризующий фактор, простагландины). Кроме сосудистых эффектов эндотелины изменяют секрецию гормонов гипофиза и надпочечников, стимулируют секрецию атрио-пептида миокардом, угнетают эффекты вазопрессина в почках, способствуя диурезу и натрийурезу, увеличивают реакции сердца на симпатические стимулы. Среди сосудорасширяющих гормонов эндотелия основное место по выраженности и распространенности эффекта занимает оксид азота (N0), постоянно образующийся из L-аргинина под влиянием фермента NO-син-тетазы. Одним из стимулов, активирующих фермент и образование оксида азота, является механическое растяжение стенки сосудов. Активация фермента и синтез оксида азота происходят при действии на мембранные рецепторы эндотелиоцитов ацетилхолина, адреномедуллина, гистамина, брадикинина, АТФ, а также в результате повышения в клетке эндотелия концентрации ионизированного Са2+. NO-синтетаза помимо образования оксида азота стимулирует синтез некоторых цитокинов: интерлейкина — 1(3, альфа-интерферона, тогда как другие цитокины: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, напротив, подавляют активацию фермента. Вазодилатирующий эффект N0 опосредуется активацией образования в гладкомышечных клетках цГМФ. Оксид азота также подавляет вазоконстрикторное действие ангиотензина-II. Синтезированный клетками эндотелия оксид азота выделяется не только через базальную мембрану в сторону гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, но и через апикальную мембрану, где тормозит адгезию тромбоцитов и лейкоцитов крови к эндо-телиальной выстилке стенки сосуда. Антиагрегантное действие оксида азота отчасти опосредовано простациклином, образующимся в эндотелии. В нервной системе N0 является модулятором синаптической передачи, так как выявлено его поступление в синаптическую щель и показано инги-бирующее влияние на выделение медиаторных аминокислот. Эндотелиалъный гиперполяризующий фактор также вызывает дилатацию артериальных и венозных сосудов, но отличается от N0 механизмом действия — способностью активировать ионные каналы (К+,Сl) и снижать возбудимость эндотелиальных клеток. К числу факторов регуляции адгезии и агрегации клеток относятся многочисленные интегрины и селектины, образуемые клетками эндотелия. – Также рекомендуем “Стресс. Гормоны при стрессе. Общий адаптационный синдром. Гормональное обеспечение общего адаптационного синдрома, или стресса.” |
Источник
Нарушение функций эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. Преимущественное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации патологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов воспаления, наличия гемодинамических сдвигов.
Наиболее изученным является участие эндотелия в регуляции вазомоторных реакций, гемостаза, ангиогенеза, сосудисто-тканевой миграции лейкоцитов. Нарушение именно этих процессов является неспецифическим звеном патогенеза многих заболеваний.
Гетерогенность эндотелия. Эндотелиальные клетки неодинаковы по своему фенотипу как в сосудах различных органов, так и в пределах одного органа. Например, сосуды мозга имеют эндотелиальную выстилку непрерывного типа, с плотными межклеточными контактами, что позволяет обеспечивать функцию гематоэнцефалического барьера. Сосуды кишечных ворсинок, эндокринных желез и почек представлены фенестрированным (окончатым) эндотелием, обеспечивающим их избирательную проницаемость, необходимую для эффектного транспорта через эндотелий. Сосуды печени, селезенки и костного мозга имеют синусоидальный (прерывистый) эндотелий, необходимый для непрерывного обмена через эндотелиальные клетки.
Гетерогенность эндотелия наблюдается и в пределах одного органа. Так, эндотелий артерий, капилляров и вен различается не только по форме клеток, но и по метаболической активности. Экспрессия тканевого активатора плазминогена (t-PA) ограничена приблизительно 3 % васкулярного эндотелия; в эндотелии вен образуется меньше простациклина и оксида азота, чем в эндотелии артерий. В то же время молекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 и др.) выявляются преимущественно в эндотелии венул и вен и практически не экпрессируются на эндотелии капилляров и артерий.
Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции тонуса сосудов, вырабатывая различные вазоконстрикторы и вазодилататоры. В сосудах непрерывно реализуется принцип антагонистической регуляции — воздействие сосудосуживающих факторов почти всегда сопровождается одновременной стимуляцией образования и сосудорасширяющих веществ, а также принцип дублирования — один и тот же эффект достигается действием на различные рецепторы.
Образование вазоактивных веществ в эндотелии регулируется двумя основами механизмами: действием биологически активных веществ и напряжением сдвига.
Вазоактивные вещества, воздействующие на эндотелий, вырабатываются также тромбоцитами, лейкоцитами, тучными клетками или активируются в плазме крови. Кроме того, на эндотелий воздействуют некоторые гормоны и нейропептиды. Часть веществ синтезируется в самом эндотелии и действует либо системно, либо аутокринно и паракринно. Основными эндотелиальными факторами, влияющими на тонус сосудов, являются:
— вазоконстрикторы: эндотелин-1, тромбоксан, 20-НЕТЕ (гидроксиэйкоза-тетраеновая кислота), ангиотензин II;
— вазодилататоры: оксид азота (N0), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF), простациклин, натрийуретический пептид (С), адреномедуллин, анандамид, АТФ, АДФ, кинины.
Действие всех веществ на эндотелиоциты связано с наличием на последних специфических рецепторов, стимуляция которых вызывает образование вторичных медиаторов, вазоконстрикторов или вазодилататоров, которые непосредственно влияют на гладкомышечные клетки сосудов.
В настоящее время выделяют эндотелий-зависимые и эндотелий-независимые реакции: вазоконстрикцию и вазодилатацию. Вазодилатация связана преимущественно с эндотелий-зависимыми реакциями, в то время как вазоконстрик- ция реализуется в большей степени эндотелий-независимым путем.
При воздействии биологически активных веществ на специфические рецепторы эндотелиоцитов увеличивается продукция сразу нескольких вазодилататоров, из которых в постоянной регуляции сосудистого тонуса основную роль играют оксид азота, простациклин и EDHF. Другие вазодилататоры эндотелиального происхождения участвуют в дополнительной регуляции сосудистого тонуса. Не существует специфических стимуляторов образования в эндотелии какого-либо одного из этих веществ. Эндотелий-независимая вазодилатация вызвывается аденозином или экзогенными нитратами, из которых выделяется оксид азота, действующий на гладкомышечные клетки сосудов без участия эндотелия.
Эндотелий-зависимая вазоконстрикция связана преимущественно с синтезом в эндотелии эндотелина-1. Эндотелий-независимая вазоконстрикция вызывается катехоламинами, вазопрессином, ангиотензином II и другими веществами.
Напряжение сдвига (напряжение сдвига — трение, преодолеваемое при движении крови относительно стенки сосуда) — второй фактор, который влияет на обра3ование в эндотелии вазоактивных веществ, а также тромбогенных и атромбогенных факторов, адгезивных молекул и некоторых других веществ. Значительное изменение напряжения сдвига происходит преимущественно в артериальных сосудах при изменении скорости кровотока. Увеличение напряжения сдвига приводит к усилению образования в эндотелии всех основных вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), циклооксигеназы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость крови, что сопровождается увеличением синтеза эн- дотелиальных вазодилататоров и расширением сосудов.
Артериальные и венозные сосуды имеют различную чувствительность к действию вазоактивных веществ. Это связано с несколькими факторами.
1.Толщина мышечного слоя, а следовательно, и способность к вазоконстрикции и вазодилатации у сосудов разного типа неодинаковы.
2.Эндотелий артериальных сосудов испытывает значительно большее напряжение сдвига, что приводит к более активной экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, простациклин синтазы и некоторых других ферментов по сравнению с эндотелием венозных сосудов;
3.Плотность различных рецепторов к гуморальным регуляторам сосудистого тонуса значительно больше именно в артериальных сосудах, что позволяет обеспечивать более эффективную регуляцию регионарного кровотока.
Таким образом, тонус сосудов в каждом отделе сосудистого русла зависит от комбинации вазоактивных веществ, образующихся в эндотелии и циркулирующих в крови, локализации сосудов (сосуды малого и большого круга имеют различные механизмы регуляции, регуляция сосудов мозга, печени, почек и других органов имеют свои особенности) и типа сосудов (артериальные или венозные сосуды). Примером системного нарушения регуляции сосудистого тонуса может служить вазогенный шок, при котором происходит выраженная вазодилатация, приводящая к снижению системного артериального давления. Локальное нарушение сосудистого тонуса может проявиться в виде мигрени, возникающей как следствие дилатации или спазма мозговых сосудов, а также стенокардии, нередко связанной с локальным спазмом коронарных артерий.
6.2. Эндотелий и тромбогенность и тромборезистентность сосудов
Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тромбозе, можно, в известной степени условно, разделить на две группы: тромбогенные и атромбогенные.
К веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда (ФВ), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (АДФ), тромбоксан А2 (ТХА2). Адгезия тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиальному матриксу — начальный этап гемостаза и тромбоза. В норме адгезия тромбоцитов к неповрежденному эндотелию происходит в очень ограниченном объеме и необходима для обеспечения капилляротрофической функции. За пределами зоны повреждения эндотелия адгезия тромбоцитов ограничена образованием эндотелиальными клетками простациклина, оксида азота (N0), экто-АДФазы и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов.Адгезия и агрегация тромбоцитов приводит к образованию тромбоцитарного тромба, который в условиях нормальной функции эндотелия прочно связан с сосудистой стенкой. Этот этап гемостаза связан с активацией плазменных прокоагулянтов и образованием тромбина — фактора, вызывающего необратимую агрегацию тромбоцитов, а также ключевого фермента системы свертывания крови, под влиянием которого фибриноген превращается в фибрин. Тромбин, кроме того, является активатором эндотелиоцитов. Из эндотелия в условиях повреждения выделяется тканевой фактор (ТФ), инициирующий внешний (быстрый) путь свертывания крови. Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора TFPI, тромбомодулин, протеогликаны и др.) предотвращают избыточное фибринообразование на луминальной поверхности сосудов при повреждении сосудистой стенки, а также (вместе с плазменными ингибиторами тромбиногенеза) драматическое внутрисосудистое свертывание крови. Наконец, в эндотелии образуются активаторы и ингибиторы фибринолиза — процесса, имеющего большое значение в «судьбе» тромба.
При всем разнообразии в строении и механизмах действия тромбогенных и атромбогенных факторов есть общие закономерности в их образовании и участии в гемостазе и тромбозе. Многие из этих факторов, образующихся в эндотелии, выполняют функцию тромборегуляторов. Тромборегуляторы не являются веществами строго специфичными с точки зрения их образования и действия; они оказывают влияние не только на гемостаз, но и на другие процессы: проницаемость, вазомоторные реакции (простациклин, N0, ТХА2), ангиогенез, клеточную пролиферацию (тканевой активатор плазминогена). Источниками тромборегуляторов при определенных условиях могут быть лейкоциты, макрофаги, клетки опухолей и другие клетки.
Тромборегуляторы эндотелиального происхождения, имеющие сравнительно большой период биологического полураспада, оказывают не только локальное, но и системное действие на клетки крови и кровеносные сосуды. Это относится прежде всего к тканевому фактору, простациклину, тканевому активатору плазминогена и его ингибитору. Вещества, секретируемые эндотелием, оказывают как прямое влияние на гемостаз (ФВ, тромбомодулин и др.), так и опосредованное (эндотелии-1 и др.). В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны (вазопрессин, эстрогены), цитокины (интер- лейкин-1 [ИЛ-1], фактор некроза опухолей альфа [ФНО-а]), гемодинамические факторы.
В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки, в том числе незначительных, случайных, которые могут иметь место в норме. Секреция атромбогенных веществ обеспечивает тромборезистентность кровеносных сосудов.При функциональных нагрузках на сосуды и при активации эндотелия образование и выделение оксида азота, простациклина, активатора плазминогена и, возвожно, других факторов тромборезистентности возрастает, и это есть проявление неспецифической реакции. Это связано с тем, что регуляция образования атромбогенных факторов, некоторые из которых являются и вазодилататорами (простациклин, оксид азота), во многом зависит от гемодинамических факторов. В настоящее время сформировалось представление о наличии в эндотелии «ме- ханосенсоров», которые располагаются на поверхности эндотелиоцита, в цитоскелете, в местах межклеточных соединений. При увеличении напряжения сдвига развиваются быстрые (< 1 мин) реакции (выделение NO, PGI2) и медленные (1—6 ч) реакции (увеличение образования NO-синтазы, t-PA, ТФ, тромбомодулина и других факторов). В механизме быстрых реакций большое значение имеют активация калиевых каналов (в течение миллисекунд), изменение концентрации Са2+, гиперполяризация мембраны эндотелиоцита, активация G-белков. Медленные реакции связаны с увеличением синтеза тромборегуляторов (t-PA, PAI-1), а также эндотелиальной NO-синтазы. Поскольку напряжение сдвига и другие гемодинамические факторы влияют на эндотелий артерий в большей степени, чем на эндотелий вен, в артериальных сосудах образование атромбогенных веществ превышает таковое в венозных сосудах. В норме атромбогенные вещества сосудистой стенки не препятствуют гемостазу при повреждении сосудов, но ограничивают процесс тромбообразования; в этом и заключается значение тромборезистентности. При повреждении эндотелия нередко происходит уменьшение образования атромбогенных веществ и увеличение образования тромбогенных факторов, что является риском развития тромбоза. Поскольку тромборезистентность стенки артериальных сосудов значительно выше, чем тромборезистентность стенки венозных сосудов, и это различие сохраняется даже в условиях патологии, тромбоз артерий встречается значительно реже, чем тромбоз вен.
Источник