Как крестор действует на сосуды

Россия относится к странам с высокой заболеваемостью артериальной гипертензией (АГ), которая в середине 90-х гг. прошлого века среди мужчин составляла 39,9% [1]. АГ вносит значительный вклад в структуру инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2].

Известно, что развитие АГ тесно связано с метаболическими нарушениями, такими как нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, гипеурикемия, абдоминальное ожирение и дислипидемия [3], причем АГ ассоциируется с повышением уровня именно атерогенных фракций липидов и ранним развитием атеросклероза [4]. По данным Фремингемского исследования, гиперхолестеринемия отмечается более чем у 40% лиц с повышенным уровнем артериального давления (АД) [5]. У мужчин с АГ липидный спектр характеризуется более выраженной атерогенностью по сравнению с женщинами [4].

Недостаточные усилия по эффективной коррекции АД, факторов сердечно-сосудистого риска (ССР), в том числе и дислипидемии, сопровождаются повышением риска развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений у больных с АГ. Поэтому устранение нарушений липидного обмена у пациентов с АГ, направленное на улучшение прогноза и снижение ССР, является основной задачей амбулаторного ведения пациентов, где, наряду с изменением образа жизни, лидирующие позиции занимают статины [6]. Результаты рандомизированных крупномасштабных исследований свидетельствуют о том, что прием ингибиторов 3-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА- редуктазы, статинов) приводит к значительному снижению риска развития сердечно-сосудистых событий (ССС) [7,8].

Среди статинов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими препаратами этой группы [6]. Розувастатин (Крестор) – это синтетический препарат группы статинов, разрешенный для клинического применения с 2003 г. Клиническая эффективность розувастатина изучалась в целой серии исследований, программа проведения которых получила название GALAXY и включила 45 тыс. участников. В рамках данной программы доказано положительное влияние розувастатина на липидный профиль, маркеры воспаления, динамику атеросклеротического процесса и фиксированные конечные точки [9]. В настоящее время розувастатин рекомендовано использовать в дозе 10-40 мг/сут. При этом уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) снижается на 52-63%, т.е. в значительно большей степени, чем при применении других статинов в аналогичных дозах. Кроме того, при лечении розувастатином достоверно повышается концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – на 14% и снижается уровень триглицеридов (ТГ) – на 28% [9].

Поскольку участие реакций воспаления в атерогенезе в настоящее время считается доказанным, наибольшее внимание привлекает противовоспалительное действие статинов [7]. В исследовании АSTEROID розувастатин продемонстрировал свое положительное влияние в случае с коронарным атеросклерозом. Так, после 24 мес. терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут. были показаны преимущества этого препарата не только в нормализации показателей липидного профиля и маркеров воспаления, но и в обратном развитии атеросклероза в коронарных и сонных артериях [6]. Аналогичные данные получены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании JUPITER [10]. Таким образом, розувастатин в настоящее время является наиболее перспективным препаратом не только в плане коррекции и гармонизации показателей липидного спектра крови, но и в профилактике развития и прогрессирования атеросклероза [6].

Применение розувастатина оказалось эффективным не только при вторичной, но и при первичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС). Так, в исследовании JUРITER по изучению эффективности первичной профилактики у лиц с нормальным и низким уровнем ХС ЛПНП и повышенным CCР вследствие увеличения концентрации высокочувствительного С-реактивного белка были получены благоприятные результаты в виде существенного статистически значимого уменьшения ССС. Предпосылкой для проведения этого исследования явились данные о том, что около половины всех сердечно-сосудистых осложнений развиваются у практически здоровых лиц с нормальным или сниженным уровнем ХС ЛПНП [6].

Поскольку известно, что при сочетании АГ и дислипидемии повышается риск развития ИБС, инсульта, сердечной недостаточности, поражения периферических артерий и возрастает сердечно-сосудистая смертность, мы оценили возможность достижения целевого уровня липидов с помощью современного препарата группы статинов – розувастатина – у мужчин с сочетанием АГ и дислипидемии.

Цель исследования. Оценить эффективность розувастатина (Крестора) в коррекции дислипидемии у мужчин с АГ и высоким дополнительным сердечно-сосудистым риском.

Материал и методы

В исследование методом «лотерейной» рандомизации были включены 30 мужчин, больных АГ, с высоким дополнительным ССР (риск-3), выбранных из генеральной совокупности – выборки пациентов, соответствовавших критериям включения и госпитализированных в городской клинический кардиологический диспансер г. Омска, всего 2027 человек. Средний возраст пациентов с АГ составил 47,7±7,4 года, длительность заболевания – 8,9±6,1 года. Диагноз АГ был поставлен на предшествующих этапах амбулаторного и стационарного обследования согласно критериям Всемирной организации здравоохранения и рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2008), с обязательным исключением симптоматических АГ.

Всем пациентам проводились общеклиническое обследование, исследование показателей липидного спектра крови: общего холестерина (ОХС), ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП); коэффициент атерогенности (КА) рассчитывался по формуле: КА=ОХС – ХС ЛПВП/ХС ЛПВП.

В течение периода наблюдения (2 мес.) больные получали гипотензивную терапию с применением ингибитора АПФ (эналаприл) и антагониста кальция (амлодипин), а в качестве гиполипидемической терапии назначался розувастатин (Крестор) в дозе 20 мг/сут. однократно в вечернее время. Всем больным были рекомендованы низкокалорийная диета и увеличение физической активности. В исследование не включались пациенты с верифицированной ИБС, нарушениями ритма, сахарным диабетом, печеночной или почечной недостаточностью, а также пациенты с недостаточностью кровообращения.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ ISTICA 6.0 и редактора электронных таблиц Excel. Количественные данные на предварительном этапе статистического анализа оценивали на нормальность распределения по критерию Shapiro-Wilk. Непрерывные переменные представлены в зависимости от распределения в виде среднего арифметического (М)±стандартное отклонение при нормальном распределении. Достоверность различий непрерывных данных оценивали с помощью непараметрических критериев: для несвязанных выборок – парного критерия Mann-Whitney (U-test), для связанных – критерия Wilcoxon (ed-ranks test). Силу связи между непрерывными данными определяли путем проведения корреляционного анализа (Spearman rank correlation coefficient), проведен линейный регрессионный анализ. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Показатели липидного спектра крови у мужчин с АГ представлены в таблице 1.

При анализе показателей липидного спектра крови у мужчин с АГ выявлено повышение уровня атерогенных фракций липидов, что согласуется с ранее проведенными исследованиями [3-5]. ИМТ в группе мужчин с АГ составил 30,3±3,6 кг/м2. При корреляционном анализе Спирмена установлена статистически значимая положительная связь между ИМТ и ХС ЛПОНП (rs=0,8; р=0,000097); ИМТ и ТГ (rs= 0,8; р=0,000353). Полученные результаты подтверждены в ходе построения линейных регрессионных уравнений: ИМТ / ХС ЛПОНП: r2=0,5; r=0,7, p=0,0066; y=-2,923+0,117*x; ИМТ / ТГ: r2=0,7; r=0,8, p=0,0003; y =-4,469+0,198*x (рис. 1).

Полученные данные продемонстрировали, что у мужчин, больных АГ, с увеличением массы тела формируются изменения показателей липидного спектра, проявляющиеся повышением уровня ОХС, ХС ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и КА, в то время как содержание в крови ХС ЛПВН остается в пределах нормальных значений или имеет тенденцию к снижению. В свою очередь, повышение уровня атерогенных фракций липидов, таких как ХС ЛПНП, ЛПОНП у мужчин с АГ с высоким сердечно-сосудистым риском способствует развитию и прогрессированию атеросклероза и его осложнений.

В соответствии с рекомендациями ВНОК, основная цель лечения больных с АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССС и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение и замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний [11]. Поскольку в соответствии с рекомендациями ВНОК при высоком ССР у больных с АГ следует рассматривать необходимость назначения статинов с достижением целевых уровней ОХС < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл), то в дополнение к гипотензивной терапии нашим пациентам был назначен розувастатин в дозе 20 мг/сут. Показатели липидного спектра крови на фоне лечения представлены на рисунке 2.

На основании полученных нами данных установлено, что через 2 мес. после начала лечения у большинства пациентов достигнуты целевые показатели липидного спектра крови. Статистически значимо снизился уровень ОХС (р=0,025), ХС ЛПНП (р=0,015), ТГ (р=0,032), повысился уровень ХС ЛПВП (р=0,044). У 10 пациентов после контрольного обследования произведена коррекция дозы розувастатина (Крестора) со снижением до 10 мг/сут. Повышение дозы не потребовалось ни у одного из пациентов с АГ и высоким дополнительным ССР.

Таким образом, розувастатин (Крестор) эффективен в достижении целевых значений липидного спектра крови у мужчин с АГ и высоким ССР, что согласуется с данными крупномасштабных исследований, в которых розувастатин в дозе 20 мг продемонстрировал значительное снижение числа ССС (44%, р=0,000…) за счет статистически значимого снижения уровня ОХС, ТГ и ХС ЛПНП, повышения уровня ХС ЛПВП и достижения целевого уровня этих показателей у большинства пациентов [10].

Известно, что при лечении Крестором, так же, как и другими статинами, требуется контроль уровня трансаминаз. В нашем исследовании у мужчин с АГ и высоким ССР на фоне лечения Крестором в течение 2 мес. побочных эффектов не зарегистрировано, уровень трансаминаз статистически значимо не изменился, отмены препарата не требовалось. Установлено, что при лечении статинами повышение трансаминаз имеет дозозависимый характер, в большинстве случаев является преходящим, бессимптомным и незначительным [12]. Отсутствие побочных эффектов препарата в нашем исследовании может быть обусловлено его фармакокинетикой и фармакодинамикой и малой выборкой, поскольку известно, что на фоне лечения Крестором частота встречаемости вышеуказанных отклонений составляет менее 1/1000, что объясняется его меньшей липофильностью по сравнению с другими ингибиторами ГМГ- КоА-редуктазы. Несмотря на это, у пациентов, принимающих розувастатин, так же как и у пациентов, принимающих другие статины, необходимо регулярно контролировать уровень креатинфосфокиназы (КФК) и аминотрансаминаз (АлАТ и АсАТ). При повышении активности последних более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы терапия розувастатином должна быть приостановлена. В случае развития синдрома цитолиза или миопатии повторное назначение розувастатина возможно, но в меньшей дозировке и при условии регулярного контроля содержания АлАТ, АсАТ и КФК в крови [12].

Клинический пример. Пациент Р., 58 лет, обратился на консультацию к кардиологу с жалобами на головокружение, возникающее при наклоне головы в сторону и повороте головы, периодические головные боли. Данные жалобы беспокоят в течение 5 лет, ранее не обследовался. Во время профосмотра 6 лет назад выставлен диагноз АГ, риск – 2. Назначена гипотензивная терапия эналаприлом в дозе 10 мг 2 р./сут. с положительным эффектом. Сопутствующие заболевания: хронический холецистит. Пациент не курит. Случаи раннего развития ССЗ у ближайших родственников отрицает. На базе нашей клиники пациенту было проведено общеклиническое обследование, исследование липидного спектра крови и дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов. По результатам обследования выявлены дислипидемия и гемодинамически незначимый атеросклероз брахиоцефальных сосудов (табл. 2), что позволило уточнить дополнительный ССР, изменить диагноз и, в соответствии с рекомендациями ВНОК, изменить объем гипотензивной терапии (эналаприл в дозе 2,5 мг 2 р./сут. и амлодипин – 5 мг/сут.) и начать гиполипидемическую терапию. Кроме того, пациенту были даны рекомендации немедикаментозного характера по соблюдению принципов здорового образа жизни.

При выборе гиполипидемического препарата с учетом принципов доказательной медицины об отсутствии прямых свидетельств о преимуществах одного статина перед другим [13,14], результатов исследования METEOR, которые показали, что активное назначение розувастатина на стадии формирования атеросклеротической бляшки может способствовать снижению количества числа высокого риска ССЗ в будущем [15], и на основании результатов исследования JUPITER, в качестве гиполипидемического препарата в данной клинической ситуации был назначен розувастатин (Крестор) в дозе 20 мг/сут. (табл. 2).

На фоне гипотензивной терапии у пациента Р. удалось добиться целевых значений АД. При контрольном обследовании липидного спектра крови через 8 нед. после начала гиполипидемической терапии выявлено значительное снижение атерогенных фракций липидного спектра крови со снижением индекса атерогенности в 1,7 раза. При дуплексном сканировании брахиоцефальных артерий отмечено уменьшение выраженности атеросклеротического стеноза сонных артерий. Клинически данные изменения сопровождались уменьшением выраженности головокружения.

На основании полученных нами данных продемонстрирована роль розувастатина (Крестора) в коррекции показателей липидного спектра крови с достижением целевых значений и стабилизацией атеросклеротических бляшек у конкретного пациента.

Заключение

Для мужчин с АГ и высоким дополнительным ССР характерна дислипидемия с преимущественным повышением атерогенных фракций липидов. Применение розувастатина (Крестора) в комплексной терапии АГ с высоким ССР позволяет достичь целевых показателей липидного спектра крови (снизить уровень ОХС, ХС ЛПНП, КА, повысить ЛПВП). Учитывая данные дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, установлено, что розувастатин (Крестор) эффективен не только в коррекции показателей липидного спектра крови, но и в стабилизации атеросклеротических бляшек. Помимо нашего исследования высокая эффективность и хорошая переносимость розувастатина (Крестора) подтверждены в целой серии крупномасштабных контролируемых клинических исследований. Благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства нивелируют риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий при применении данного препарата. Указанные факты и собственный опыт авторов позволяют рекомендовать розувастатин (Крестор) в качестве препарата выбора в комплексной терапии пациентов с АГ и высоким дополнительным ССР.

Источник