Лимфатических сосудов нет в печени

The lymphatic vascular system in liver diseases: its role in ascites formation

Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3701854/

Лимфатическая система является частью системы кровообращения и играет ключевую роль в нормальной сосудистой функции. Его провал играет решающую роль в развитии и поддержании различных заболеваний, включая заболевания печени. Лимфангиогенез (рост лимфатических сосудов) и изменения свойств лимфатических сосудов связаны с патогенезом опухолевых метастазов, образованием асцита, фиброзом печени / циррозом и портальной гипертензией. Несмотря на свою значительную роль в заболеваниях печени и ее важности в качестве потенциальной терапевтической цели для этих заболеваний, лимфатическая сосудистая система печени плохо изучена. Поэтому в основном неизвестно, как именно лимфатическая сосудистая система в целом и лимфангиогенез механически связаны с патогенезом и поддержанием заболеваний печени. В этой статье суммируется: 1) лимфатическая сосудистая система; 2) его роль в опухолях печени, фиброзе / циррозе печени и портальной гипертензии; 3) его роль в образовании асцитов.

Общим и разрушительным осложнением цирроза печени является развитие асцита. Как правило, асцит можно определить как патологическое накопление жидкости в брюшной полости. Лимфатическая сосудистая система играет решающую роль в образовании асцита. Лимфатическая сосудистая система удаляет интерстициальную жидкость из тканей в организме и возвращает ее в кровоток. Эта интерстициальная жидкость называется лимфой, когда она попадает в лимфатические капилляры. Лимфатическая жидкость похожа на плазму крови в своем составе и содержит белые кровяные клетки. Нарушение нормальной лимфатической функции приводит к накоплению интерстициальной жидкости и может привести к клиническим проявлениям, таким как лимфедема и асцит.1-4 В то время как структурный анализ лимфатической сосудистой системы интенсивно проводился в печени, ее регуляторные механизмы в значительной степени неизвестно. В этой статье суммируется лимфатическая сосудистая система и ее роль в заболеваниях печени с особым вниманием к образованию асцитов.

Лимфатическая сосудистая система необходима для гомеостаза тканевой жидкости, иммунного надзора и поглощения липидов в желудочно-кишечных органах.2-4 Нарушение нормальной структуры и функции лимфатических сосудов играет решающую роль в патогенезе различных заболеваний. Например, во многих формах рака метастатическое распространение опухолевых клеток происходит через лимфатическую сосудистую сеть. Кроме того, нарушение его функции вызывает лимфедема и асцит. Таким образом, понимание регуляторных механизмов лимфатической сосудистой системы имеет важное значение для развития терапевтических стратегий в этих патологических состояниях. В этом разделе представлены общие знания о лимфатической сосудистой системе.

Лимфатическая сосудистая система состоит из закрытых капилляров и более крупных собирающих лимфатических сосудов (также называемых коллекторными протоками) (рис.1). Лимфатические капилляры состоят из одного слоя лимфатических эндотелиальных клеток и отсутствия непрерывной мембраны основания. Гладкие мышечные клетки и перициты (т. Е. Гладкие мышцы, подобные сократительным клеткам, которые обертываются вокруг внешней поверхности кровеносных сосудов) отсутствуют в концевых лимфатических капиллярах, но присутствуют в собирающих лимфатических сосудах. Патентность лимфатических капилляров поддерживается тонкие волокна соединительной ткани, которые прикрепляются к окружающей соединительной ткани. Является ли цирроз результатом нарушения этих волокон соединительной ткани, тем самым нарушая проходимость лимфатических сосудов, неизвестно.

Лимфатические капилляры сначала собираются в преломляющие лимфатические сосуды, которые сливаются в более крупные собирательные лимфатические сосуды. Собирающие лимфатические сосуды покрыты гладкомышечными клетками, которые обеспечивают сократительную активность для облегчения потока лимфы и обладают непрерывной мембраной основания. Лимфа, собранная в собирающих лимфатических сосудах, сливается в грудной канал и затем возвращается к кровообращению через соединения лимфатического сосуда на стыке яремной и подключичной вен.

Когда изменяется окружающее интерстициальное давление, эти лимфатические сосуды либо расширяются, либо заполняются лимфатической или контрактной и толкающей лимфой. Сократимость, получаемая окружающими гладкомышечными клетками собирающих лимфатических сосудов, была предложена в качестве одной из основных движущих сил лимфатического кровообращения .7 Также считается, что оксид азота (NO), продуцируемый в лимфатических эндотелиальных клетках, способствует регуляции лимфатических потоков путем модуляции сократимости клеток гладкой мускулатуры.8 Ribera et al. 9 сообщили об увеличении уровней эндотелиальных NO-синтазы (eNOS) в эндотелиальных клетках, выделенных из брыжеечные лимфатические сосуды цирротических крыс, образующихся при вдыхании углекислого тетрахлорида (CCl4). Они также показали снижение гладкомышечных клеток в брыжеечных лимфатических сосудах у этих крыс. Это снижение охвата клеток гладкомышечных клеток было отменено путем лечения ингибитором NOS, что указывает на то, что NO, продуцируемый лимфатическими эндотелиальными клетками, ингибирует гладкомышечные клетки мезентериальных лимфатических сосудов у цирротических крыс. Таким образом, как и в случае с кровеносными сосудами, NO уменьшает сократимость, а также вербует гладкомышечные клетки в лимфатических сосудах.

В печени вырабатывается большое количество лимфы, которая, по оценкам, составляет 25-50% лимфы, протекающей через грудной канал.10 Подобно тому, как в других органах, лимфатические сосуды в печени функционируют, чтобы удерживать жидкость и регулировать иммунную систему. Печеночная лимфа происходит преимущественно от печеночных синусоидов и в меньшей степени от периблирального сплетения. Жидкость, отфильтрованная из синусоидов в пространство Disse, протекает по каналам, проходящим через ограничительную пластину либо независимо от кровеносных сосудов, либо вдоль кровеносных сосудов и проникает в междоузельное пространство либо портального тракта, либо подлобулярных вен. Жидкость в пространстве Disse также протекает по сходным каналам, пересекающим гепатоциты, промежуточные между пространством Disse и печеночной капсулой, и стекает в междоузельное пространство капсулы. Жидкие и мигрирующие клетки в междоузельном пространстве проходят через прелимфатические сосуды, чтобы наконец войти в лимфатические сосуды. Печеночная лимфатическая система является неотъемлемой частью микроциркуляции печени. Исследования показали, что существенные структурные изменения лимфатических сосудов происходят при заболеваниях печени. В этом разделе обсуждается потенциальная роль лимфатической сосудистой системы в формировании опухолей печени, фиброза / цирроза и портальной гипертензии, начиная с идентификации лимфатических сосудов.

Маркеры, которые различают лимфатические сосуды из кровеносных сосудов, имеют решающее значение для понимания образования и функционирования лимфатических сосудов в печени. Эти маркеры включают рецептор-фактор эндотелия эндотелия сосудов (VEGFR3) / FLT4, эндотелиальный гиалуронановый лимфатический сосуд (LYVE) -1, Prox -1 (фактор транскрипции), подопланин, рецептор маннозы макрофагов 1, лиганд Chemokine (CC мотив) 2 (CCL21), десмоплакин, плакоглобин и интегрин α9 (см. Обзор Adams and Alitalo) .12 Однако эти белки не только обнаруживаются в лимфатических сосудах, и их образцы экспрессии могут различаться в зависимости от типа заболевания (например, фиброз против опухоли). Например, VEGFR3 / FLT4, который также является рецептором для VEGF-C и D, изначально описывался как ограниченный для взрослых лимфатических эндотелиальных клеток, но позже был обнаружен в ангиогенных кровеносных сосудах сетчатки, раны и опухоли и продленных капиллярах нормальных тканей .13 LYVE-1, гомолог CD44, часто используется в качестве маркера лимфатических сосудов. Тем не менее, Mouta et al11 продемонстрировали, что LYVE-1 не является эксклюзивным для лимфатических сосудов. Действительно, LYVE-1 также присутствует в нормальных синусоидальных эндотелиальных клетках печени и клетках Купфера у мышей и людей.11 Неожиданно LYVE-1 отсутствует в ангиогенных кровеносных сосудах опухолей печени человека и слабо присутствует в микроциркуляции регенеративных печеночных конкреций в цирроз, хотя оба сосуда в основном получены из синусоидов печени. Для точной идентификации лимфатических сосудов может потребоваться сочетание лимфатических маркеров, таких как Prox-1 или подопланин, с LYVE-1.

При двойном иммуноокрашивании LYVE-1 и Prox-1 Mouta и др. Показали в образцах печени HCC человека, что лимфатические сосуды более развиты в волокнистых областях, которые ограничивают опухоли, но отсутствуют в ядре опухолей.11 Сообщалось также, что LYVE-1 и Prox1-положительные лимфатические сосуды обильны в непосредственной близости от метастазирования HCC и печени.11 HCC, экспрессирующие VEGF-C, более подвержены метастазированию14. Поскольку известно, что VEGF-C улучшает образование новых лимфатических сосудов, то есть лимфангиогенез, эти наблюдения могут указывают на то, что метастаз связан с увеличением экспрессии VEGF-C и в результате увеличивается лимфангиогенез.15

Число лимфатических сосудов увеличивается в фиброзно-цирротической печени.11,16,17 Предыдущие исследования экспериментального фиброза показали, что уровни VEGF увеличиваются в областях фиброза, но независимо от того, экспрессируется ли экспрессия VEGF-C, остается неизвестной18.

Как количество, так и площадь лимфатических сосудов положительно коррелируют с тяжестью фиброза вокруг портальных трактов образцов печени человека.16 Аналогичным образом у крыс цирроза, вызванных ингаляцией CCl4, в портальных зонах наблюдались повышенные лимфатические сосуды (положительные сосуды подполанина). Интересно отметить, что значительное увеличение экспрессии VEGF-D, другого индуктора лимфангиогенеза, наблюдалось в цирротической печени. Кроме того, экспрессия VEGF-D была положительно коррелирована с прогрессированием фиброза печени. В совокупности эти наблюдения как у крыс, так и у людей предполагают, что увеличение и плотность лимфатического сосуда совпадает с тяжести фиброза / цирроза печени. Молекулярные механизмы, лежащие в основе увеличения образования лимфатических сосудов при фиброзе / циррозе, в основном неизвестны.

Увеличение портального лимфатического потока происходит при фиброзе / циррозе печени.19,20 Барроуман и Грейнджер21 показали 30-кратное увеличение лимфатического потока от цирротической печени крыс и положительную корреляцию потока печени с увеличением портального давления. Наиболее примечательно, что они показали, что в цирротической печени была нарушена функциональная емкость лимфатических сосудов для поглощения интерстициальной жидкости. Oikawa et al. 22 сообщили, что площадь портальных лимфатических сосудов увеличивается при идиопатической портальной гипертензии. В совокупности предполагается, что новые лимфатические сосуды образуются при циррозе, что может способствовать увеличению лимфатических потоков. Этот компенсаторный лимфангиогенный ответ может помочь снизить высокое портальное давление, наблюдаемое при идиопатической портальной гипертензии, а также портальную гипертензию, которая развивается с циррозом печени.

Отказ лимфатической сосудистой системы обычно проявляется в развитии асцита. Нарушение лимфатического дренажа и накопление интерстициальной жидкости являются прямыми причинами образования асцита. Хотя асцит часто связан с хроническим заболеванием печени, лимфатическая сосудистая система в печени может быть перегружена при заболеваниях, при которых повреждение печени происходит вторично с процессами, которые происходят в другом месте или в первую очередь воздействуют на непаренхимные клетки.1-4 Поэтому этот раздел особенно посвященный формированию цирротического асцита и нецирротического асцита по отношению к лимфатической сосудистой системе.

У пациентов с циррозом увеличивается интерстициальная жидкость. Лимфатическая сосудистая система поглощает избыток жидкости в области печени и плевры и помогает предотвратить образование асцита. Следовательно, лимфатические потоки в печени увеличиваются, что стимулирует печеночный лимфангиогенез.20 Асциты развиваются из-за повышенного внутрисосудистого гидростатического давления, увеличенной сосудистой сосудистой сети и уменьшенного онкотического давления плазмы.23 Эти изменения давления и структуры сосудистой системы облегчают чрезмерную фильтрацию жидкости , что усугубляется сопутствующей трансформацией печеночной микроциркуляции в капилляризованный и обезвреженный эндотелий 24,25, что часто наблюдается при циррозе печени. По мере развития цирроза печени антидиуретические и антинатриуретические свойства компенсаторных нейроэндокринных систем, которые активируются вторично по отношению к артериальной вазодилатации, ухудшают отечное состояние и способствуют образованию асцита. Однако роль лимфатической сосудистой системы в патогенезе асцита остается быть полностью выяснены.

Общей причиной асцита, происходящего от непеченочной болезни, является сердечный асцит. Обычно классифицируется как «постсинусоидальная» причина асцита, множество сердечных заболеваний, включающих правостороннюю сердечную недостаточность, могут приводить к перегрузке печени. К ним относятся констриктивный перикардит, клапанная болезнь сердца (особенно трикуспидальная регургитация), cor pulmonale, кардиомиопатия и другие. В частности, дисфункция Tricuspid клапана и срыгивание приводят к тяжелой печеночной перегрузке, потому что давление правого желудочка напрямую передается на сливные сосуды печени. 26 Повышенные давления непосредственно влияют на печеночные вены и небольшие венулы, которые истощают печеночные ацини. Это заставляет богатую белками жидкость в пространство Disse, в частности, от неспособности печеночных лимфатических сосудов компенсировать увеличение интерстициальной жидкости. Эта богатая белками жидкость отличается от белковой бедной жидкости, которая развивается при циррозе печени.

Клиническая картина, подобная той, которая наблюдается при развитии сердечного асцита, представляет собой печеночную обструкцию венозного оттока, известную как одноименный синдром Бадд-Киари (БКС) .27 Причины БКС включают в себя миелопролиферативные расстройства, такие как полицитемия и гиперкоагуляционные состояния, которые связаны с такими заболеваниями, как системная красная волчанка (СКВ) и пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Венозный отток печени может также возникать при нарушениях, которые предрасполагают к образованию тромбоза, таких как антитромбин III, дефицит белка и C, мутации фактора V Лейден, такие препараты, как оральные контрацептивы и другие. Кроме того, подстрекательская травма синдрома синусоидальной обструкции (ранее известная как вено-окклюзионное заболевание) возникает в синусоидальных эндотелиальных клетках, но в конечном итоге включает в себя печеночные вены, приводящие к образованию обструкции сосудистого оттока28. В этих условиях, вероятно, давления в пространстве Disse подавляют способность печеночных лимфатических узлов переносить интерстициальную жидкость обратно в системную циркуляцию. Независимо от того, происходит ли компенсаторный лимфангиогенез в этих условиях, и его можно манипулировать, чтобы увеличить функциональную способность к реасоборной жидкости, остается неизвестным.

Наличие метастатических поражений в печени может привести к асциту без развития цирроза.29,30 Массовая инфильтрация печени от метастазов может привести к развитию портальной гипертонии и асцита. Лимфомы могут нарушить нормальную лимфатику с результирующим асцитом, который часто является хиловым по своей природе. В этих условиях нормальный лимфатический поток нарушается либо инфильтрацией опухоли непосредственно в лимфатических сосудах, либо в оттоках сосудистых путей, что приводит к увеличению жидкости в пространстве Disse и сопровождающей неспособности существующих лимфатических сосудов поглощать эту жидкость.

Лимфангиогенез связан с метастазированием опухолей и увеличением фиброза печени. Однако неизвестно, способствует ли увеличение лимфангиогенеза развитию фиброза печени. Поскольку увеличение количества лимфатических сосудов печени происходит у цирротических крыс с портальной гипертензией, предполагается, что увеличенные лимфатические сосуды могут быть компенсаторным ответом для облегчения повышенных портальных давлений путем обработки увеличенного лимфатического потока, полученного из повышенной перфузии. Эти наблюдения, связывающие лимфатическую сосудистую систему с заболеваниями печени, указывают на ее потенциал в качестве терапевтической цели. То, как лимфатическая сосудистая система в целом и лимфангиогенез, в частности, механически связаны с патогенезом и поддержанием тех заболеваний печени, в значительной степени неизвестны и гарантируют будущее исследование.

Эта работа была поддержана грантами R01DK082600 от Национального института здоровья (Ивакири) и награды за заслуги в области здравоохранения (Chung).

У авторов нет конфликтов для раскрытия.

Синдром Будда-Киари

четыреххлористый углерод

эндотелиальная синтаза оксида азота

эндотелиальный гиалуронановый рецептор лимфатического сосуда

оксид азота

клетка гладкой мышцы

рецептор-фактор роста эндотелия сосудов-3

Лимфатические сосудистые системы в нормальных и патологических состояниях. Фильтрат (по существу плазма) выходит из кровеносных сосудов в междоузельное пространство окружающих тканей. Лимфатическая сосудистая система удаляет эту избыточную интерстициальную жидкость и возвращает ее в кровоток. Лимфатическая сосудистая система состоит из закрытых капилляров и более крупных собирающих лимфатических сосудов. Лимфатические капилляры состоят из одного слоя лимфатических эндотелиальных клеток и отсутствия непрерывной мембраны основания, что делает его высокопроницаемым для жидкости и макромолекул. Гладкомышечные клетки (SMCs) отсутствуют в лимфатических капиллярах, но присутствуют в собирающих лимфатических сосудах. У собирающих лимфатических сосудов есть внутрипросветные клапаны, которые предотвращают лимфатический обратный поток. Недостаточный лимфатический дренаж приводит к лимфедемам и асциту.

Источник