Механизм образования новых кровеносных сосудов
В. Прозоровский,
доктор медицинских наук
«Наука и жизнь» №9, 2006
В 1628 году английский врач Уильям Гарвей открыл кровообращение, а спустя некоторое время, в 1661 году, итальянский медик Марчелло Мальпиги – мельчайшие сосудики, капилляры, соединяющие артерии и вены у животных и человека. Сегодня наука о сердечно-сосудистой системе, ее функциях, заболеваниях – одна из ключевых в медицине, однако лишь недавно, в конце ХХ века, ученым пришло в голову, что кровеносные сосуды играют важную роль и в опухолевом росте. Теперь уже никто из медиков не сомневается, что раковая опухоль не может расти без постоянно образующихся вокруг нее новых сосудов.
На протяжении жизни в организме взрослого здорового человека новые кровеносные сосуды и капилляры обычно не образуются. Но после ушиба, пореза, инсульта, ранения и любого другого разрушительного воздействия необходимо восстановить кровоснабжение поврежденных тканей. Вот тогда в организме и «запускается» естественный процесс формирования новых сосудов, называемый ангиогенезом. Во время ангиогенеза эндотелиальные клетки, из которых состоят внутренние стенки сосудов, начинают интенсивно размножаться, и образовавшиеся новые каппиляры прорастают в поврежденные ткани. В организме женщины кровеносные сосуды образуются еще и во время месячного репродуктивного цикла и при беременности.
Хотя post factum многое представляется само собой разумеющимся, но прошло немало лет, прежде чем медики догадались, что для интенсивного размножения опухолевых клеток нужны кислород и питательные вещества, поэтому быстрорастущая злокачественная опухоль требует крови больше, чем, скажем, липома, доброкачественная опухоль из жировой ткани. А значит, по мере развития раковая опухоль должна прорастать новыми кровеносными сосудами.
В 1971 году появилась статья американского хирурга Джуды Фолкмана, в которой впервые было высказано предположение, что рост опухолей, превышающих в диаметре несколько миллиметров, возможен только в случае формирования и прорастания в них мелких капилляров. В 1982 году американские ученые Ваупель, Каллиновски и Окуниефф показали, что во всех злокачественных опухолях действительно идет интенсивное новообразование сосудов. Верно и обратное – если образование новых сосудов прекращается, то дальнейший рост опухоли становится невозможен.
Открытие Фолкмана послужило началом целой череды научных достижений, в результате которых на свет явилась стройная теория ангиогенеза. Согласно ей, образование сосудов в раковой опухоли, так же как и в любой поврежденной ткани, протекает в несколько стадий. Что же побуждает организм образовывать новые капилляры?
Активаторы роста новых сосудов
Оказывается, некоторые ткани организма, да и сами быстрорастущие опухолевые клетки, вырабатывают белковые молекулы, стимулирующие прорастание кровеносных капилляров. Такие молекулы называют факторами роста. Самый важный из них – фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), более известный под английским названием «vascular endothelial growth factor (VEGF)», – выделил в 1989 году французский медик Наполеон Феррара. Сегодня специалистам известна структура гена, отвечающего за синтез этого вещества, а концентрация ФРЭС в опухоли служит диагностическим показателем скорости ее роста (злокачественности). За прошедшие с тех пор почти два десятка лет ученые открыли множество (около 20) сигнальных молекул, стимулирующих образование новых сосудов.
Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами – рецепторами. Рецепторы проявляются под влиянием веществ, которые вырабатывает злокачественная опухоль. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет. Как только молекула ФРЭС связалась с рецептором, инициируется целый каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и «запускают» синтез ферментов – металлопротеаз, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. В образовавшиеся «дырки» эндотелиальные клетки выходят наружу и мигрируют по направлению к опухоли.
Ферменты – металлопротеазы, переваривающие белки, как бы «расплавляют» ткани перед прорастающими сосудами, помогая им продвигаться к цели. Как только кровеносный капилляр окончательно сформировался, активность протеаз падает и ткань вокруг нового сосуда снова «затвердевает». Особенность металлопротеаз состоит в том, что в их активном центре находится атом цинка. Этим опухолевые ферменты отличаются от большинства других природных ферментов, расщепляющих белки, например желудочного пепсина или трипсина поджелудочной железы. Таким образом, ФРЭС и другие факторы роста, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют не только рост, но и формирование и продвижение капилляров в глубь опухоли.
Факторы роста совершенно необходимы здоровому организму для восстановления кровотока при различных повреждениях, но их избыток может стать роковым для онкологического больного. Повышение синтеза ФРЭС стимулирует метастазирование опухолей – под воздействием этого вещества раковые клетки выходят в кровяное русло и распространяются по всему организму. С другой стороны, ФРЭС играет и положительную роль – прорастающие в опухоли сосуды формируют в ней своеобразный мягкий скелет, который удерживает клетки на месте, не давая им метастазировать.
Кстати, при недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается – ведь организму нужно скомпенсировать гипоксию увеличением кровотока. Отсюда можно сделать вывод об увеличении риска онкологических заболеваний при снижении концентрации кислорода в воздухе из-за уничтожения зеленых насаждений, загрязнения окружающей среды и т.д. Также доказано, что молекулы, вырабатывающиеся в организме человека при стрессе, одновременно стимулируют синтез ФРЭС. Этот факт наводит на мысли о пагубной роли нервного напряжения в возникновении раковых опухолей.
Вещества, препятствующие росту новых сосудов
По счастью, помимо молекул, способствующих прорастанию опухоли сосудами, в организме синтезируются и собственные факторы, препятствующие росту сосудов (ингибиторы). В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов. При многих серьезных заболеваниях организм как бы теряет контроль над поддержанием этого равновесия. Смещение равновесия в сторону избыточного формирования новых сосудов происходит при онкологических заболеваниях, диабете, ревматоидном артрите и т.д. При таких опасных недугах, как заболевания коронарных артерий, инсульт, напротив, скорость роста новых сосудов явно ниже нормы.
Первым известным природным веществом, тормозящим рост новых сосудов, стал гликопротеин тромбоспондин, вырабатываемый различными клетками, в том числе и клетками стенок кровеносных сосудов. Тромбоспондин тормозит размножение и прикрепляемость эндотелиальных клеток, сдерживая таким путем рост капилляров.
Клиницистам-онкологам давно известно, что первичная опухоль сдерживает рост метастазов. Эффективное подавление или хирургическое удаление первичной опухоли ведет к бурному росту опухолей вторичных. Причина этого явления оставалась неизвестной, пока первооткрыватель роли ангиогенеза в опухолевом росте Фолкман не высказал предположение, что первичная опухоль выделяет какое-то вещество, сдерживающее прорастание сосудов в своих «детках», не давая метастазам расти. Гипотеза блестяще подтвердилась. В 1994 году американец Майкл О’Рейли выделил из мочи мышей с привитой карциномой вещество, которое подавляло рост капилляров. Оно представляет собой фрагмент молекулы содержащегося в крови белка плазминогена. Соединение назвали «ангиостатином» (стабилизирующим сосуды). Оказалось, что при удалении первичной опухоли фактор, сдерживающий рост метастазов, исчезает. В результате вторичные опухоли начинают быстро прорастать новыми сосудами и развиваться. Механизм действия ангиостатина в настоящее время интенсивно изучается.
В 1997 году тот же О’Рейли при исследовании культуры клеток злокачественной опухоли гемангиоэндотелиомы выделил еще один мощный блокатор формирования кровеносных сосудов – эндостатин. Это вещество является частью молекулы полипептида коллагена. Эндостатин активирует программируемую гибель эндотелиальных клеток и, вероятно, тормозит процесс их активации, размножения и миграции.
Помимо тромбоспондина, ангиостатина и эндостатина в органах и тканях животных исследователи обнаружили множество веществ, которые подавляют рост капилляров. К таким веществам относятся некоторые гормоны, фрагменты гепарина и др. Из известных природных ингибиторов можно назвать интерфероны, которые, кстати, борются и с вирусами. Однако как названные вещества, так и многие другие свойственные организму продукты обмена веществ обладают многофункциональным действием и из-за побочных эффектов не могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов. Тем не менее интерес ученых к этой группе соединений не ослабевает.
«Сосудистый» подход к лечению рака
Долгое время противораковая терапия была направлена лишь на подавление роста опухолевых клеток и усиление иммунного ответа. Сейчас уже ясно, что без формирования новых сосудов не может быть роста злокачественных опухолей. Лишенные возможности стимулировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли перестают расти. Поэтому появился новый класс ангиостатиков, то есть лекарств, тормозящих прорастание новых кровеносных сосудов. Такие соединения очень перспективны для борьбы со злокачественными опухолями на любой стадии их развития. Более того, существующие сейчас препараты эффективны по отношению к определенным опухолям, а блокаторы роста сосудов могут стать универсальным средством противораковой терапии, причем тем более эффективными, чем злокачественнее опухоль.
Естественно, что первоначально при поиске блокаторов ангиогенеза предпочтение исследователей было отдано природным веществам, присущим организму, поскольку они, как принято считать, не вызывают побочных эффектов. Применение природного ингибитора ангиостатина у животных резко подавляло рост таких опухолей, как меланома, гемангиома, карциномы различной локализации, фибросаркома и др. Ангиостатин переводит опухоль сначала в «сонное» состояние, а затем активирует в ней «клеточное самоубийство» – апоптоз. Особенно эффективно применение ангиостатина в сочетании с обычно используемыми химиотерапевтическими средствами. Введение препаратов сразу после операции существенно снижает риск метастазирования.
По противоопухолевой активности другой природный ингибитор – эндостатин – сильнее, чем ангиостатин. Уже в малых дозах он предотвращает метастазирование крупных опухолей, а в больших – оказывает мощное тормозящее действие на рост первичных опухолей, таких, как карциномы, саркомы и меланома, вызывая в некоторых случаях их полную гибель. Очевидно, после разработки методов получения ангиостатина и эндостатина в промышленных масштабах эти препараты получат широкое клиническое применение, поскольку существенных побочных реакций при их использовании даже в больших дозах пока не выявлено.
Впрочем, история фармации знает массу примеров, когда вещества, рожденные в пробирке по образу и подобию природных, оказывались и более эффективными, и более безопасными. Если взглянуть назад, то нетрудно убедиться в том, что биологическая и синтетическая химия всегда жили в тесном содружестве. Не «растекаясь мыслью по древу», укажу лишь на то, что первыми противоопухолевыми средствами были природный алкалоид колхицин, выделенный из безвременника подснежного, меркаптопурин – производное пурина, одного из метаболитов нуклеиновых кислот, и эмбихин – полученный модификацией молекулы отравляющего газа иприта, которого в природе нет, и лучше бы и не было. При создании новых лекарственных препаратов ученые работают в трех направлениях: а) получение новых веществ на основе знания молекулярных процессов, в которые требуется вмешаться; б) создание аналогов природных веществ, уже зарекомендовавших себя в клинике; в) скрининг («просеивание через сито») множества веществ, которые просто завалялись на полке и вроде бы должны действовать. Примеры новых ангиостатиков хорошо иллюстрируют эту схему.
Первый класс веществ, которые сейчас испытываются в качестве противоопухолевых препаратов, – соединения, непосредственно блокирующие рост эндотелиальных клеток. К этой категории веществ относится уже упомянутый природный белок эндостатин. Его синтетический аналог комбрестатин А4 – химическая модификация соединения, содержащегося в древесине южноафриканского дерева Combretum caffrum, – проходит клинические испытания. Препарат также проявляет способность подавлять размножение клеток сосудов, стимулируя клеточный апоптоз. В настоящее время большое внимание уделяется созданию веществ, блокирующих размножение уже активированных клеток эндотелия. Из них наиболее удачным по активности и малой токсичности является синтетический препарат TNP-470, прошедший клинические испытания при раке почек, шейки матки и саркоме Капоши.
Ко второй группе препаратов, тормозящих рост сосудов, относятся природные или синтетические вещества, так или иначе блокирующие передачу сигнала на рецепторы факторов роста. Как уже было сказано, ФРЭС взаимодействует с эндотелиальными клетками посредством специальных белковых структур – рецепторов. Клетки здорового организма к этим веществам – блокаторам рецепторов нечувствительны. Клинические испытания проходят препараты антител к ФРЭС, которые эффективно блокируют рецепторы ФРЭС, не давая молекуле фактора роста запустить биохимический каскад, приводящий к прорастанию новых сосудов. Уже понятно, что лекарственные препараты на основе антител замедляют опухолевый рост и продлевают жизнь пациентам. Фактически антитела к ФРЭС – пока единственное антиангиогенное лекарство, уже появившееся на мировом фармацевтическом рынке. Ученые также синтезировали несколько молекул – аналогов ФРЭС, блокирующих рецепторы. Эти вещества тестируются в онкологических клиниках.
На стадии клинических испытаний находится и печально известный препарат талидомид. Почти полвека тому назад он применялся в качестве снотворного, но вызывал уродства плода у беременных женщин. Как случайно выяснилось впоследствии, это было связано с нарушением образования необходимых для роста плода сосудов, хотя механизм действия соединения так и остался до конца не выясненным. Талидомид оказался эффективным при лечении больных миеломой, раком простаты и легких, саркомой и ганглиобластомой.
К третьей группе веществ, подавляющих прорастание сосудов, а следовательно, и рост опухоли, относятся блокаторы (ингибиторы) активности опухолевых ферментов – металлопротеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс и оболочку сосуда, давая клеткам эндотелия возможность мигрировать в сторону опухоли. В недавнее время созданы вещества, которые блокируют ионы металлов, входящих в активный центр ферментов, выводя ферменты опухоли из строя и тем лишая ее способности расти. Разработка препаратов такого типа действия – приномастата, маримастата и СOL-3 – находится на стадии клинических испытаний.
Главное достоинство новых препаратов по сравнению с применяемыми в настоящее время состоит в том, что они не подавляют размножение других быстрорастущих клеток, например клеток кишечника и крови, но действуют избирательно на опухоли, причем именно злокачественные. Имеет значение и их относительная универсальность. Вещества, подавляющие рост сосудов опухоли, приходят если не на смену, то, во всяком случае, на серьезную помощь известным химиотерапевтическим средствам. На сегодняшний день уже более десяти тысяч пациентов прошли курсы лечения ангиостатиками. Но по-прежнему многие вопросы остаются без ответа – каких побочных эффектов можно ждать от антиангиогенной терапии, как долго может продолжаться курс лечения и не найдут ли опухолевые клетки какой-либо обходной путь, чтобы «опутать себя» кровеносными сосудами? Ответ на них – лишь вопрос времени.
Источник
Кардиогенез :: Образование кровеносных сосудов и сердца. (Бодемер Ч.… (Бодемер Ч. Современная эмбриология 1971) с.321-327, Образование кровеносных сосудов и сердца. Глава XVI Внезародышевые оболочки и кровеносная системаОбразование кровеносных сосудов и сердцаОдним из самых значительных процессов в развитии является образование сердца. На ранних стадиях обрастания желтка бластодермой в висцеральном листке боковой пластинки дифференцируются кровяные островки. Составляющие их мезодермальные клетки образуют как кровь, так и выстилку кровеносных сосудов. Клетки, расположенные внутри кровяных островков, дифференцируются в клетки крови, тогда как клетки наружного слоя образуют эндотелиальные мешочки. Множество таких мешочков сливается, и в результате роста и удлинения они превращаются в кровеносные сосуды. Этот процесс приводит к образованию сложной сети сосудов в области, которая окружает зародыш; её называют сосудистым полем (area vasculosa). В течение первого дня развития в бластодерме у переднего конца первичной полоски по обе стороны от неё образуются два мезодермальных скопления. Экспериментально показано, что это два мезодермальных зачатка сердца, которые возникают из клеток эпибласта, прошедших через первичную полоску и собравшихся в слое мезодермы по обе стороны гензеновского узелка. В течение первых 24 час до появления каких-либо видимых признаков развития сердца презумптивный миокард (см. ниже) приобретает специфические биохимические свойства и способность к самодифференцировке. Фиг. 195. Образование сердца путем слияния двух зачатков. A. Два зачатка эндокарда представляют собой тонкостенные сосуды-эндокардиальные пузырьки. Два утолщения в висцеральном листке образуют будущую сердечную мышцу. B. Эндокардиальные пузырьки сближаются, а зачатки эпимиокарда окружают эндокард и смыкаются над его верхней и нижней поверхностями. В. Эпимиокард образует оболочку вокруг эндокарда и дорзально соединяется с париетальным листком боковой пластинки. В результате сердце оказывается подвешенным на спинной брыжейке. Эндокард соединяется с желточными венами. 1 – париетальный листок боковой пластинки; 2 – хорда; 3 – нервная трубка; 4 – спинная мезодерма; 5 – эктодермальный эпителий; 6 – висцеральный листок боковой пластинки; 7 – передняя кишка; 8 -эндокардиальные пузырьки; 9 -энтодерма; 10 – эпимиокард; 11 – спинная брыжейка; 12 – спинная аорта; 13 – эндокард.
Фиг. 196. Строение кровеносной системы сразу после начала кровообращения по замкнутому кругу. Желточные вены соединились с эндокардом сердца. Дуги аорты связывают сердце со спинной аортой. Желточные артерии соединяются со спинной аортой. Очень сложная сеть сосудов. возникающая в сосудистой зоне, связывает желточные артерии с желточными венами. Направление тока крови показано стрелками. 1 – дуга аорты; 2 – спинная аорта; 3 – сердце; 1 – желточная вена; 5 – желточная артерия; 6 – сосудистое поле. Мезодермальный зачаток сердца имеет вид плотных скоплений клеток, сохраняющих свою индивидуальность в процессе образования сердца. Перемещение этих клеток является внутренне присущим и необходимым свойством развивающегося сердца. На фиг. 197, иллюстрирующей перемещение клеток, мезодермальный зачаток сердца показан только с одной стороны. Вскоре после того, как напротив гензеновского узелка образуются большие скопления мезодермы, клетки этих скоплений начинают перемещаться, по-видимому с помощью псевдоподий, вперед и по средней линии, образуя серп. Этот кардиальный серп по мере образования передних кишечных ворот образует внизу складку, и мезодермальные клетки в его боковых частях перемещаются вперед, сближаются и включаются в зачатки сердца.
Фиг. 197. Куриные зародыши на стадиях 5-12 (вид с брюшной стороны). Показаны границы мезодермального зачатка сердца. Черный полусерп представляет собой мезодерму, из которой всегда образуется сердце. Точками отмечены области мезодермы, которые участвуют в образовании сердца у некоторых, но не у всех зародышей. Мезодермальный зачаток сердца показан только с одной стороны; таким образом, в действительности он имеет форму серпа на рисунках Л – Г. На рисунках Б – Ж показано положение клеток, из которых образуется сердце, на промежуточных стадиях (6-11). К стадии 12 (3) из большей части зачатка образовались ткани правой половины конуса (зачернены), петли желудочка (со спинной стороны не видны) и области синуса и предсердия (зачернены). Сетка с левой стороны на рисунке А представляет собой цифровой ключ для прослеживания судьбы маркированных участков в этих опытах. С самых ранних стадий развитие сердца тесно связано с развитием головной энтодермы, и нормальное образование сердца также зависит от энтодермы. Так, удаление энтодермы на ранних стадиях развития амфибий приводит к развитию зародышей, лишенных сердца. Нарушение нормальных связей между энтодермой и мезодермальный зачатком сердца приводит к образованию у куриных зародышей двойного сердца. Энтодерму можно отделить от мезодермы, обрабатывая куриные зародыши лимоннокислым натрием; при этом нарушение связей на стадии первичной полоски приводит к тому, что сердечная мезодерма не перемещается, как обычно, но в ней дифференцируются пузырьки сократимой ткани. О ведущей роли энтодермы в перемещении мезодермы свидетельствует также отсутствие у куриных зародышей, лишенных энтодермы, каких-либо трубчатых структур. На стадии первичной полоски перемещение мезодер-мальных клеток, образующих сердце, по-видимому, случайно, а после образования серпа энтодерма, вероятно, направляет движение клеток. Даже в культуре энтодерма нужна для того, чтобы мезодермальные клетки совершали свойственное им перемещение. Таким образом, миграция клеток зачатка сердца и образование энтодермальной складки представляют собой самостоятельные процессы, однако после установления связи между мезодермой и энтодермой на стадии серпа мезодерма становится зависимой от энтодермы; при нарушении этой связи сердце развивается ненормально. Напомним (гл. XIV), что именно на этой стадии мезодермальный зачаток сердца, вероятно, действует на энтодерму в области кишечных ворот, индуцируя образование печени.
Фиг. 198. Слияние зачатков сердца куриного зародыша (вид с брюшной стороны). Зачатки сердца представляют собой две трубки, которые сливаются, образуя единое трубчатое сердце. Это слияние начинается на уровне желудочков (стадия 8 сомитов) и продолжается в заднем направлении (А). На стадии 10 сомитов (Б) начинают сливаться парные зачатки предсердий и к стадии 14 сомитов образуется единое предсердие (В). На этой стадии венозный синус все еще сохраняется в виде двух зачатков. 1 – брюшные аорты; 2 – желудочек; 3 – предсердие; 4 – венозный синус. Слияние зачатков сердца начинается у переднего края будущего сердца и затем постепенно распространяется назад (фиг. 198). У зародыша на стадии 7 сомитов (стадия 9) слияние происходит в области будущего желудочка, а предсердие в это время все еще представлено двумя отдельными трубками. К стадии 10 сомитов (стадия 10) парные зачатки желудочка уже соединились и начинается образование единого предсердия. Наконец, на стадии 14 сомитов (стадия 11) предсердие и желудочки четко обособлены, а два зачатка венозного синуса еще не соединились. На стадии 21 сомита (стадия 14; фиг. 199) процесс слияния зачатков сердца завершен.
Фиг. 199. Изменения формы сердца куриного зародыша (вид со спины). На стадии 21 сомита парные зачатки венозного синуса сливаются и желудочек изгибается, образуя петлю. На последующих стадиях развития дальнейшее изгибание желудочка у зародыша приводит к тому, что он располагается сбоку от предсердия, а у 72-часового зародыша – позади предсердия. 1 -предсердие; 2 -желудочек; 3 -желточная вена; 4 -венозный синус; 5 -артериальная луковица; 6 -брюшная аорта; 7 -артериальный ствол; 8 – петля желудочка. Еще до полного слияния зачатков сердца их форма изменяется, так что сердечная трубка приобретает S-образную форму (фиг. 199). Сначала сердце изгибается в правую сторону (стадии 13 и 13+); затем одна часть сердца, состоящая из желудочка и артериальной луковицы, образует складку над правой стороной другого плеча, состоящего из предсердия и части желудочка. Таким образом, у зародыша в возрасте 48 час (стадия 13) желудочек образует петлю. Наконец, в возрасте 72 час (стадия 19) предсердие занимает переднее положение, около брюшной аорты, тогда как петля желудочка простирается за венозный синус. Зачаток сердца может начать сокращаться еще на стадии 7 сомитов (стадия 9), во время образования сердца и задолго до установления полного круга кровообращения. Сокращения начинаются в небольшом участке вдоль правого края зачатка, из которого образуются артериальная луковица и желудочек. Сокращающийся участок позже распространяется латерально, захватывая левую сторону сердца, и к стадии 11 сомитов (стадия 10+) левая сторона начинает сокращаться синхронно с правой. Возникновение на этой стадии сокращений сердца в области желудочка подтверждается тем, что перевязка или перерезка каудального отдела желудочка не прерывает сокращений. Предсердие начинает сокращаться на стадии 13 сомитов (стадия 11), и затем сокращение сердца приобретает характер волны сокращений; эта волна распространяется в задне-переднем направлении от предсердия к артериальной луковице. К стадии 16 сомитов (стадия 12) эта волна уже достаточно сильна, чтобы обеспечить циркуляцию кровяных клеток (фиг. 194 и 196). В период между стадиями 20 и 25 сомитов (стадия 14+) образуется венозный синус, который начинает регулировать ритм сердца. Становится очевидным, что сокращение развивающегося сердца начинается в его каудальном отделе. Центр инициации сокращений сердца сначала расположен в бульбовентрикулярной области (области луковицы аорты и желудочка), затем в предсердии и, наконец, в венозном синусе. Каждому из этих элементов присуща своя частота сокращений, причем эта частота у каждого последующего отдела выше, чем у предыдущего, т. е. она возрастает последовательно по мере распространения волны сокращений. В конце концов в стенку предсердия включается венозный синус и образующийся сикоаурикулярный узел – небольшое скопление специализированной мышечной ткани – становится пейсмекером (водителем ритма сердца). Льюис давно показал, что отдельные клетки миокарда способны к автономным сокращениям. О независимой сократимости всего сердца говорит тот факт, что in vitro сердце зародыша ритмично сокращается. Последовательное функциональное доминирование различных элементов сердца особенно четко выявляется в опытах с удалением и рекомбинацией этих элементов. Если изолировать части эмбрионального сердца, то каждая из них сокращается с характерным для неё ритмом: бульбовентрикулярная область медленнее всего, предсердие с промежуточной скоростью, а венозный синус быстрее всего. Если сердце зародыша на стадии 16 сомитов (стадия 12) перерезать в месте соединения предсердия с желудочком и оставить обе части наложенными друг на друга, то рана вскоре зарастает новой тканью и целостность сердца восстанавливается. Пока обе части отделены друг от друга, каждая из них сокращается с присущей ей частотой, но при восстановлении целостности сердечной ткани частота сокращений бульбовентрикулярной области возрастает, достигая уровня, характерного для области предсердия и синуса. Доминирование этой последней еще более четко выявляется в следующем опыте. Область предсердия и венозного синуса после двух дней развития пересаживали к противоположному концу сердца, в бульбовентрикулярную область. В новом положении она не только продолжала сокращаться с характерной для неё, частотой, но волна сокращений распространялась в направлении, противоположном обычному, т.е. от артериального к венозному концу сердца. Принято считать, что вначале волна сокращений в сердце передается от клетки к клетке и только позднее развивается определенная система передачи, которая служит основным механизмом, координирующим сокращение сердца. Возбуждающий импульс возникает в синоаурикулярном узле, находящемся в стенке правого предсердия, и этот стимул, определяющий частоту сокращения, передается группой специализированных мышечных волокон (волокон Пуркинье) мышцам предсердия. Эти последние передают импульс атриовентрикулярному узлу, расположенному в перегородке между предсердиями; отсюда возбуждающий импульс передается по волокнам атриовен-трикулярного пучка, находящимся в межжелудочковой перегородке, мышцам желудочка, которые активируются в направлении от эндокарда к эпикарду небольшими ответвлениями атриовентрикулярного пучка. Сроки дифференцировки этой проводящей системы в сердце зародыша пока еще не известны. Сердце куриного зародыша, очевидно, приобретает иннервацию к концу 3-го дня инкубации. Однако атриовентрикулярный пучок появляется не раньше 5-го дня, и поэтому можно предположить, что по крайней мере до этой стадии волна сокращений в сердце передается от клетки к клетке. Развитие и функциональная интеграция этой проводящей системы требуют дальнейших обширных исследований. |
Расположенные с обеих сторон области мезодермы, способные дифференцироваться в сократимую сердечную мышцу при пересадке их в индифферентное окружение, больше истинного зачатка сердца и, таким образом, представляют собой типичные эмбриональные поля. Образование складок эктодермы и энтодермы в процессе образования передней кишки зародыша приводит к объединению двух зачатков сердца по средней линии и образованию одной срединной трубки с двойными стенками. Эндокард (фиг. 195), состоящий из типичного эндотелия, образует выстилку сердца. Из висцерального листка боковой пластинки, лежащей над эндотелием, возникает эпимиокард; он образует толстый мышечный слой – миокард и тонкий немышечный покровный слой – эпикард. На фиг. 196 изображено сердце и приведена схема кровообращения на ранней стадии развития.
Источник