Микроваскулярная дисплазия сосудов печени

Начиная с 1974 года многие авторы подробно рассматривали в своих работах исторические, клинические, клинико-патологические и гистологические признаки врожденных макроскопических портосистемных васкулярных нарушений (PSVA) у животных-компаньонов (см. таблицу 1). Диагностика на эти нарушения проводится, если у врача есть подозрение на их наличие, после пробы на функцию печени или обнаружения аммиачной уратной кристаллурии. Однако у некоторых собак с нарушением общего содержания желчных кислот в сыворотке крови, что соответствовало диагнозу PSVA, при направлении на операцию было обнаружено отсутствие выраженного макроскопического васкулярного шунта, несмотря на то, что гистопатологии печени соответствовала PSVA. Такое заболевание называется гепатопорталъной микроваскулярной дисплазией(MVD).

Гепатопортальная микроваскулярная дисплазия является врожденным и, по всей видимости, наследственным гепатобилиарным заболеванием, которое хорошо описано у керн-терьеров, но чаще всего встречается у йоркширских терьеров (Schermerhol., 1996; Phillipsetal., 1996). Авторы данной статьи также определяли MVD у собак других мелких пород (например, у цвергшнауцера, лхасского апсо, ши тцу, таксы, мальтеза, бишон-фриза, пекинеса, карликового и той-пуделя и др.). Гистологические признаки этого заболевания были впервые описаны в 1985 году (ZawieandGilbertson, 1985; Baeretal., 1991). После клинического описания характерных признаков, диагностических критериев и гистологических характеристик было проведено исследование большого количества собак с нарушениями функции печени, у которых регулярно оценивалось содержание желчных кислот. Тщательно изучались керн-терьеры, после того как их хозяева и консультирующие ветеринарные врачи предположили у нескольких родов увеличение заболеваемости PSVA. После исследования функции и перфузии печени с использованием методов измерения желчных кислот в сыворотке крови натощак и после кормления было установлено, что примерно 70% собак в больших семействах имеют чрезмерно высокие показатели этих кислот. Последующее исследование функции печени с применением индоцианина зеленого для клиренса плазмы (ICG) подтвердило наличие нарушения функции печени и/или перфузии (рис. 1). Контрастная рентгенография, ультразвуковое исследование и сцинтиграфия исключили наличие макроскопических PSVA. Гистологическое исследование печени показало наличие признаков, почти идентичных тем, которые были обнаружены у собак с PSVA.

Исследования нескольких семейств керн-терьера по всей территории Северной Америки показало распространенность данного нарушения у этой породы собак. Почти в каждом семействе, которое исследовали авторы

(п > 25), имелись больные животные. Однако, принимая во внимание обширный клинический опыт, можно считать, что это заболевание в большей степени распространено у йоркширских терьеров.

Клинические признаки. Главным клиническим признаком MVDявляется увеличение общего содержания желчных кислот в сыворотке крови. Собак с MVD можно разделить на две группы в зависимости от наличия или отсутствия клинических симптомов (см. таблицу 1).

У собак группы 1 наблюдалось мало клинических признаков. В редких случаях у них наблюдалась непереносимость лекарственных препаратов, метаболизированных или элиминированных печенью. У них отсутствовали стойкие нарушения, которые обычно обнаруживаются при регулярной оценке клинико-патологических параметров. В отличие от собак с PSVA у таких животных не было микроцитоза или гипохолестеринемии, содержание креатинина и азота мочевины крови не было низким, и у них редко была повышена активность ферментов печени или отмечалась аммиачная биуратная кристаллурия. Однако у этих собак наблюдалось повышение общего содержания желчных кислот в сыворотке крови и понижение ICG клиренса плазмы (см. рис. 1).

Рис. 1. А. Общее содержание желчных кислот в сыворотке крови после 12-часового голодания и через 2 часа после кормления у собак с гепатопортальной микроваскулярной дисплазией (MVD; группа 1 – собаки с отсутствием симптомов; группа 2 – собаки с наличием симптомов) и собак с портосистемными сосудистыми нарушениями (PSVA). Данные для одной собаки взаимосвязаны. (Нормальный допустимый диапазон: <25 мкмоль/л). В. Кривые клиренса плазмы при использовании красителя индоцианина зеленого (ICG) у здоровых собак породы керн-терьер, собак других пород, у керн-терьеров с микроваскулярной дисплазией (MVD) и керн-терьеров с портосистемными васкулярными нарушениями (PSVA). Данные для одной собаки взаимосвязаны. Затененная область показывает нормальный диапазон ICG клиренса у здоровых собак

Показатель содержания желчных кислот в сыворотке крови свидетельствует о наличии портосистемного шунта, при котором указанные данные натощак могут быть в пределах нормального допустимого диапазона, а после кормления умеренно или заметно повышенными. Несмотря на то, что проба на реакцию желчных кислот дает аналогичные результаты, абсолютное содержание желчных кислот обычно бывает меньше, чем при PSVA. Было доказано, что у некоторых собак с MVD уменьшается толерантность к аммиаку, однако строгая проверка подобных проб у этой группы животных не проводилась.

Клинические признаки у собак с наличием патологических симптомов (группа 2) включают проявления печеночной энцефалопатии, желудочно-кишечные нарушения и дизурию вследствие аммиачного уратного уролитаза. Гепатоэнцефалопатические признаки могут включать обычные проявления, в том числе диффузные церебральные нарушения и эпизодические судороги. Симптоматическая гипераммониемия и аммиачная биуратная кристаллурия обнаруживаются в качестве сопутствующих заболеваний. Как и у собак в группе 1, у таких собак также повышены показатели общего содержания желчных кислот в сыворотке (см. таблицу 1). У некоторых собак из группы 2 наблюдается прогрессирующее ухудшение функции печени, сопровождающееся ухудшением симптомов. У таких собак в течение нескольких лет могут развиться портальная гипертензия, приобретенные портосистемные шунты и асцит. У нескольких собак, возможно, в связи с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника, возникла портальная тромбоэмболия. По опыту авторов, йоркширский терьер, мальтез и бишоп фриз в наибольшей степени подвержены этим заболеваниям. Среди собак, принадлежащих ко 2-й группе, превалирует порода йоркширский терьер.

Клинический и окончательный диагноз. Несмотря на то, что биопсия печени является единственным способом окончательного подтверждения MVD, его гистологические признаки едва различимы и почти совпадают с признаками PSVA. Поэтому наличие макроскопической PSVAнужно исключить для подтверждения основного заболевания. Предположительный клинический диагноз MVDв группе 1 – собаки с отсутствием симптомов – основан на повышении показателей содержания желчных кислот в сыворотке натощак и после кормления, породной предрасположенности и отсутствии других клинических признаков или клинико-патологических нарушений. При соответствии клинического диагноза MVD авторы не рекомендуют проводить дополнительные анализы у собак с отсутствием симптомов.

Собакам с патологическими симптомами (группа 2), у которых проявляются нейроповеденческие нарушения и другие признаки, вызванные уролитиазом, или малозаметные желудочно-кишечные нарушения (анорексия, рвота), нужно провести полное диагностическое исследование для окончательного исключения диагноза PSVA. По опыту авторов, таких собак часто направляют на диагностическую операцию или мезентериальную портографию с подозрением на PSVA.

Некоторые неинвазивные диагностические методы помогают при дифференциации MVD от PSVD. Ультра-звуковое исследование брюшной полости, проводимое опытным специалистом, помогает распознать гиповаскулярное интрагепатическое портальное сосудистое ложе у собак с MVD, как и у собак с PSVA. Ультразвуковое исследование также применяется для субъективной оценки размеров печени. У собак с PSVA печень имеет очень небольшие размеры и обычные или слегка уменьшенные – у собак с MVD. Использование УЗИ с эффектом Допплера позволяет увидеть нарушение кровотока на участке связи между аномально шунтированным сосудом и нормальной сосудистой сетью. Однако обычное ультразвуковое исследование не исключает с точностью диагноз PSVA, так как сосудистые нарушения можно увидеть только при идеальной укладке животного и отсутствии газов в кишечнике. Несмотря на помощь в оценке портального кровотока при наличии цирроза печени, пока не было доказано, что дуплексное допплеровское ультразвуковое исследование служит клиническим средством для дифференциации PSVA и MVD(NylandandFisher, 1990).

Колоректальная сцинтиграфия, при которой в прямую кишку вводится небольшое количество технеция пертехнетата и ведется наблюдение при помощью гамма-фотокамеры, подключенной к кбмпьютеру, может применяться для выявления макроскопических портосистемных шунтов у собак с PSVA(Danieletal., 1991). У собак с MVD бывают нормальные или слегка увеличенные фракции шунтирования, а у собак с PSVA фракции шунтирования обычно более 60%.

Рентгенографические методы, включающие мезентериальную или селезеночную контрастную портографию, являются единственными методами, позволяющими не пропустить наличие PSVA. Было доказано, что в мезентериальных портограммах, выполненных у керн-терьеров с MVD, неровные или нечеткие окончания портальных венул и длительное патологическое покраснение тканей, что свидетельствовало о наличии патологически измененной портальной венозной или синусоидальной перфузии. Отдельные участки долей печени или целые доли невозможно увидеть при контрастном изображении. Макроскопические шунтированные сосуды не наблюдаются, поскольку явление образования шунтов у собак с MVD имеет место на микроскопическом интра-гепатическом уровне.

Гистология печени. Гистологические изменения у всех видов животных с PSVA(собак, кошек, жеребят, телят, поросят, крыс) и у людей аналогичны. Поражения бывают маловыраженными, и в случае пункционной биопсии, если не делать клиновидную биопсию, их можно не заметить. Нарушения включают: наличие ювенильного вида портальных структур, заметное уменьшение кровоснабжения больших ветвей портальных вен с коллапсом некоторых сосудов и выступающие извилистые артериолы печени. Извилистость артериол увеличивает число поперек рассеченных сосудов. Обычно наблюдается увеличение количества плохо определяемых «васкулярных» капилляров между артериолами, портальными венами и соседними синусоидами. Вакуолизация гепатоцитов бывает различной и может иметь многоочаговое или зональное распределение в печеночных долях. В венулах печени наблюдаются выступ васкулярной гладкой мышцы и сужение. Также присутствует атрофия отдельных гепатоцитов, и кажется, что портальные триады расположены ближе друг к другу, чем в обычной ткани. У некоторых собак происходит разрастание соединительной ткани вокруг вен печени и портальных триад по сравнению с собаками с портосистемными анастомозами, созданными хирургическим путем (Schaefferetal., 1986). Происходит прогрессирующее отложение гемосидерина в клетках Купфера в случайно расположенных липогранулематозных поражениях.

Гистологические поражения, наблюдаемые ь ткани печени, взятой у собак с MVD, включают многие из тех симптомов, которые имеются у собак с PSVA. Распространенными признаками являются увеличение числа ювенильного вида слабо оформленных портальных триадных структур и увеличение числа поперечных срезов артериол печени разнообразных размеров. Наблюдается также увеличение числа мелких сосудов, лишенных крови на периферийных участках некоторых портальных триад. Микроскопическое исследование серийных срезов ткани печени выявило необычные венозные структуры рядом с портальными венулами. Похоже, что эти структуры выходили из венул печени и соединялись с портальными триадами. Однако не было установлено наличия отчетливой связи между этими нормально разделенными сосудистыми ложами. У большинства собак видна выпуклость васкулярной гладкой мышцы в венулах печени (рис. 2).

Рис. 2. Микрофотосиимок ткани печени собаки с микроваскулярной гепатопортальной дисплазией, на котором видны характерные венулы печени. Обратите внимание на утолщение глад кой мышцы и периваскулярные лимфатические сосуды (увеличено в 606 раз)

Это может иметь вид «сфинктерного» сегментарного перехвата в поперечных венозных срезах. Расширенные васкулярные участки с обедненной кровью, часто примыкающие к венулам печени, заняты предположительно лимфатическими сосудами. У некоторых собак образуются многоочаговые липогранулёмы печени, содержащие гемосидсрин, аналогично поражениям, наблюдаемым у некоторых собак с PSVA. В различной степени пораженные доли печени, наблюдаемые при портовенографии. принимались за гистологические поражения. Поэтому при биопсии одной доли печени можно нс заметить различия такого рода поражений. Гистологические поражения также можно пропустить при исследовании биопсийных проб очень малого размера (например, при пункционной биопсии) У некоторых собак MVD почти невозможно отличить от PSVA на основании гистологии печени. Однако у собак с MVD портальные сосуды бывают более выраженными, содержат больше компонентов крови, и атрофия гепатоцитов не наблюдается.

Наследственный фактор. Исследования, проведенные авторами на керн-терьерах, показывают сложный наследственный характер MVD Согласно предположению авюров, это полигенный признак, прочно укоренив шийся в геноме данной породы Селекционеры, пытающиеся устранить этот признак у своих собак, получали потомство с нормальным содержанием желчных кислот, которое проверялось двукратными и трехкратными пробами, и тем не менее из этих щенят все равно вырастали больные собаки. Аналогичная ситуация также, но-видимому, существует и в случае йоркширского терьера.

Лечение. Нет лечения, которое бы помогло исправить дисфункцию печени у собак с MVI). Собакам из группы 1 нс требуется никакого лечения, кроме фармакологического, при котором надо следить за побочными реакциями на лекарства. Собак из группы 2 лечат так же, как любых собак с признаками энцефалопатии печени. Псрвоначатьно рекомендуется изменение питания с введением менее вредных источников протеинов (молочные и растительные белки), включение комплексных пищевых углеводов и лечение лактулозой для достижения незатрудненного опорожнения кишечника несколько раз в день. Собакам со стойкими нсйроповсдснчсскими симптомами назначают нсомицин (22 мг/кг п/о два раза в день) или метронидазол (в низкой дозе, 7,5 мг/кг н/о два раза в день). Нужно проявлять осторожное! !, с собаками группы 2, не давая им препаратов, противопоказанных при снижении функции печени. Состояние у таких собак должно быть под контролем с точки зрения прогрессирования печеночной недостаточности и развития приобретенных нортосистемных нарушений, асцита и портальной тромбоэмболии.

Важность анализа MVD для современно.! ветеринарной практики. Включение MVDв дифференциальную диагностику для собак с нарушением содержания желчных кислот должно уменьшить тенденцию производить дорогие нсинвазивные анализы, если данное заболевание можно распознать лишь по измененным результатам тестов функционирования печени Такая методика предотвратит развитие ятрогенных осложнений у собак группы 1. Авторы считают, что очень важно распознать больных собак, относящихся к породам группы риска в молодом возрасте, чтобы избежать диагностических ошибок позднее, если у этих животных появится заболевание, не связанное с печенью. Обнаружение нарушения функции печени в более поздние годы повлечет за собой ненужные сомнения в постановке диагноза и опасные инвазивные тесты, такие как биопсия печени и нортовенография. Какими должны быть допустимые данные у молодых собак при первоначальной проверке, пока не установлено, так как авторам приходилось наблюдать некоторых собак с прогрессирующим увеличением желчных кислот на протяжении первых 9 месяцев жизни. Во многих случаях авторам удавалось распознать больных собак, начиная с 4-месячного возраста. Разумно было бы проводить тесты подозреваемым собакам в момент их последней вакцинации в щенячьем возрасте и при кастрации. При желании заводчик или владелец животного может попросить взять данные для клиновидной биопсии печени из нескольких долей печени при овариогистерэктомии у суки, хотя авторы в настоящее время не рекомендуют этого делать. За собаками обеих групп нужно следить путем серийной оценки биохимических показателей, которые свидетельствовали бы об активном гепатобилиарном заболевании (повышенная активностьферментов печени) или утрате функции синтеза. Серийное определение содержания желчных кислот в сыворотке крови после установления нарушения функции печени у MVDбольного не является ценным клиническим результатом. Количественное содержание желчных кислот не всегда соответствует степени поражения печени по причине того, что холестаз, уменьшение массы печени и уменьшение гепатопортального кровотока, каждое в отдельности, нарушают клиренс желчных кислот.

Наличие MVD поражений объясняет, почему у многих собак с PSVA, которым было проведено полное хирургическое лигирование шунтированного сосуда, никогда не нормализуется содержание желчных кислот в сыворотке крови, несмотря на наблюдаемое клиническое выздоровление (Lawrenceetal., 1992). Биопсия, проведенная у таких животных спустя несколько лет после окклюзии шунта, показала сохранение MVDпоражения.

В заключение авторы рассмотрели нарушение гепатопортальной микроваскуляции, которое клинически характеризуется повышением содержания желчных кислот в сыворотке крови и поражает многих собак мелких пород. Собакам с отсутствием симптомов показано консервативное лечение. Необходимо диагностическое исследование для исключения вероятности других приобретенных нарушений печени и PSVA у собак с патологическими симптомами. Взаимосвязь между MVD и PSVA полностью не выяснена. Авторы предполагают, что MVD и PSVA связаны между собой генетически из-за высокой частоты возникновения этих нарушений у определенных пород (MeyerandRothuizen, 1991; Schermerhol., 1996), сходства их гепатических гистологических признаков и данных, свидетельствующих о том, что гистологическое поражение MVD мешает нормализации функции печени у собак с PSVAпосле полной хирургической аттенуации их патологического сосуда.

Прогноз для собак группы 1 превосходный, на основании перспективной клинической оценки больных семейств керн-терьеров, произведенной авторами, и наших клинических экспериментов со старыми больными собаками других пород. Прогноз для собак группы 2 переменный и зависит от их реакции на лечение, направленное на уменьшение признаков энцефалопатии печени. У некоторых собак группы 2 развивается прогрессирующее заболевание печени с неблагоприятным прогнозом.

Источник