Плейотропные эффекты статинов влияние на жесткость сосудов

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — статины — можно назвать своеобразной визитной карточкой кардиолога. Современному врачу при выборе липидснижающей терапии следует ориентироваться не только на достижение целевого уровня липидов, но и на возможность улучшения других показателей, играющих важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известны такие эффекты статинов, как улучшение эндотелиальной функции, снижение провоспалительных маркеров, уменьшение тромбообразования. Доказано, что на фоне одного из статинов — розувастатина — уменьшается выраженность асептического воспаления в атероме (атеросклеротической бляшке, АБ), может происходить укрепление покрышки фиброзной АБ за счет подавления секреции металлопротеиназ, активность которых дестабилизирует АБ и разрушает коллаген фиброзной капсулы [1].

В настоящее время более пристальное внимание обращают на использование ранних маркеров атеросклероза. Активно разрабатываются методы оценки жесткости сосудистой стенки. Обусловлено это тем, что жесткость сосудистой стенки магистральных артерий — независимый предиктор общей и сердечно-сосудистой смертности, фатальных и нефатальных коронарных событий, фатальных инсультов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) 2-го типа, хронической почечной недостаточностью, у пожилых лиц, а также в общей популяции [2]. В этой связи изменяющиеся в ходе лечения функция эндотелия и показатели жесткости, тонуса сосудов и микроциркуляции (МЦ) представляются отличными ранними маркерами поражения сердечно-сосудистой системы и позволяют прогнозировать отдаленный эффект терапии.

Данные факты побудили провести клиническое исследование «СТРЕЛА», целью которого служила оценка влияния розувастатина на показатели микроциркуляции и функцию эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска и дислипидемией в сравнении с аторвастатином.

Материал и методы исследования

В исследование включали пациентов старше 35 лет с АГ высокого риска (риск по SCORE > 5%), дислипидемией (ДЛП): общий холестерин (ОХС) ≥ 5 ммоль/л (190 мг/дл), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) ≥ 3 ммоль/л (115 мг/дл) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), не имеющих строгих показаний к терапии статинами. Пациенты со сниженной ФВ ЛЖ, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, нарушениями ритма, эндокринными заболеваниями, патологией печени и почек, СД 2-го типа, хроническими обструктивными болезнями легких, системными заболеваниями, больные, имеющие абсолютные показания к назначению статинов, исключались из исследования. Всего в исследовании участвовали 82 пациента, из них 40 были рандомизированы в группу аторвастатина, 42 — в группу розувастатина (Мертенил).

Пациенты исходно «на старте» получали 10 мг аторвастатина или 5 мг розувастатина. Через 3 нед пациентам проводился повторный анализ липидного спектра, при недостижении целевых значений ОХС 4,5 ммоль/л и ХС ЛНП 2,5 ммоль/л дозу аторвастатина увеличивали до 20 мг, розувастатина до 10 мг.

Дополнительно все пациенты получали базовую терапию АГ. Учитывая, что пациенты имели высокий сердечно-сосудистый риск, им требовалась комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ). В зависимости от степени АГ (от уровня повышения артериального давления (АД)) пациентам назначали терапию фиксированной комбинацией лизиноприла с амлодипином в 64,6% (n = 53) (препарат Экватор в дозе 5 мг + 10 мг) при 3-й степени АГ либо лизиноприла с гидрохлортиазидом в 35,4% (n = 29) (препарат Ко-Диротон в дозе 10 мг + 12,5 мг) при 2-й степени АГ. Если в течение 10 сут не удавалось достичь целевых значений АД (< 140/90 мм рт. ст.), проводилась коррекция АГТ с назначением Ко-Диротона в дозе 20 мг + 12,5 мг и Экватора в дозе 10 мг + 20 мг соответственно. По частоте использования антигипертензивных препаратов группы статинотерапии не различались. В группе аторвастатина 15 пациентов принимали Ко-Диротон и 27 — Экватор, в группе розувастатина 14 пациентов получали Ко-Диротон и 26 — Экватор (р = 0,4).

Преобладающими жалобами были усталость, слабость, сердцебиение и головная боль, связанная с повышением АД. Средний возраст больных составил 53 ± 10 лет. Преобладали тучные больные — средний индекс массы тела (ИМТ) составил 31 ± 5 кг/м2. Группы достоверно не различались по возрасту, полу и сердечно-сосудистому риску (p < 0,05) (табл. 1).

Период наблюдения составлял 5 нед. Следует отметить, что на фоне проводимого лечения у всех больных были достигнуты целевые уровни АД (< 140/90 мм рт. ст.) (табл. 2), липидов крови (ОХС < 4,5 ммол/л, ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л), что сделало возможным дальнейшее сравнение групп.

В первые сутки после поступления и при завершении исследования проводились оценка функции эндотелия и контурный анализ пульсовой волны (КАПВ) с использованием фотоплетизмографического метода (прибор «АнгиоСкан-01», ООО «АнгиоСкан»), а также конъюнктивальная биомикроскопия.

КАПВ и оценка функции эндотелия при помощи пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) (окклюзионная проба) проводились в утренние часы, строго натощак, пациенты не курили и не употребляли кофе перед процедурой. Исследование выполняли в тихом, затемненном помещении, при температуре 20–22 °С. Пациенты находились в положении лежа на спине, кисти их рук с фотоплетизмографическими датчиками были неподвижны. Датчики прибора «АнгиоСкан-01» устанавливались на концевых фалангах указательных пальцев рук.

Для КАПВ использовали прибор «АнгиоСкан-01». Оцениваемые параметры ПВ:

• индекс жесткости (SI, stiffness index), отражает степень жесткости стенки крупных сосудов. SI = 5–8 м/с свидетельствует о сохраненной эластичности аорты;
• индекс отражения (RI, reflection index), характеризующий тонус мелких резистивных сосудов. RI < 30% отражает нормальный тонус мелких мышечных артерий;
• индекс аугментации (AIx, augmentation index) отражает ту часть пульсового давления, которая соответствует разнице между давлением прямой и отраженной волны;
• центральное систолическое АД (САД) (SPa, systolic pressure aortic), или АД в аорте и крупных брахиоцефальных сосудах.

С целью оценки функции эндотелия проводилась ПРГ, в ходе которой анализировалось увеличение амплитуды пульсовой волны (АПВ) также с помощью фотоплетизмографического метода. Увеличение АПВ применяется для оценки функции эндотелия при проведении ПРГ. В норме АПВ после окклюзии возрастает более чем в 2 раза от исходного, что свидетельствует о сохраненной функции эндотелия.

МЦ исследовали методом конъюнктивальной биомикроскопии [3] с помощью щелевой лампы ЩЛ 56 с фотонасадкой с последующим микрофотографированием на цифровую фотокамеру. Объект исследования — конъюнктива темпорального отдела глазного яблока. Показатели МЦ оценивались визуально (динамические показатели) и по фотоснимкам. При конъюнктивальной биомикроскопии исследовали следующие показатели:

• сосудистые изменения: сужение артериол, расширение венул, неравномерность венул, наличие микроаневризм, артериоло-венулярное соотношение (в норме 1:2);
• внутрисосудистые изменения: изменение скорости кровотока (нормальная, замедленная, стазы), маятникообразный ток крови, агрегация эритроцитов (АГЭ) — I степени — АГЭ только в мелких венулах, II степени — АГЭ в венулах мелкого и среднего калибра и в отдельных артериолах, III степени — АГЭ постоянно в венулах и артериолах среднего калибра, прерывистый, расслоенный ток крови, IV степени — АЭГ в венулах и артериолах крупного калибра, стазы; маятникообразный ток крови;
• внесосудистые изменения — периваскулярный отек, диапедез эритроцитов через сосудистую стенку, отложение липидов в межсосудистом пространстве.

Исследования проводились исходно при поступлении пациентов в стационар, а также спустя 5 нед после начала терапии.

Общая схема дизайна исследования представлена на рис. 1.

При статистическом анализе использовали программу Statistica 7.0, были вычислены описательные статистики, критерий χ2 и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии Манна–Уитни и Стьюдента с оценкой их значимости р. За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р < 0,05.

Результаты

На фоне терапии розувастатином и аторвастатином удалось добиться целевых значений липидограммы. Отмечалось более значимое снижение уровней ОХС и ХС ЛНП в группе розувастатина (табл. 3): уровень ОХС 3,62 ± 0,13 ммоль/л, ХС ЛНП 1,96 ± 0,13 ммоль/л в сравнении с группой аторвастатина — ОХС 3,85 ± 0,08 ммоль/л, уровень ХС ЛНП 2,18 ± 0,18 ммоль/л соответственно (р < 0,001). Изменение липидного спектра внутри групп как аторвастатина, так и розувастатина были статистически значимы (р < 0,001).

При проведении КАПВ у всех пациентов регистрировалась форма ПВ типа «В» и «А», что свидетельствует об увеличении жесткости сосудов.

При исследовании основных параметров ПВ до начала терапии были получены представленные результаты (табл. 4). Различия между группами не достигли уровня статистической значимости, что сделало возможным их дальнейшее сравнение.

Изменения основных параметров ПВ после проведения курса терапии представлены в табл. 5 и 6. В группе аторвастатина отмечалось достоверное снижение SI на 0,87 м/с (p < 0,05). В группе розувастатина снижение SI было более выраженным на 0,89 м/с (p < 0,05). В обеих группах отмечалось недостоверное снижение AIx, индексa RI. При оценке эндотелиальной функции в обеих группах был выявлен прирост АПВ — в 1,82 раза для группы аторвастатина и в 1,95 раза для группы розувастатина. Соответственно, более выраженное увеличение прироста АПВ отмечалось в группе розувастатина (Мертенила). На фоне комбинированной АГТ снизилось Spa в аорте.

Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечалось достоверное уменьшение SI крупных резистивных артерий и недостоверное снижение Spa, RI и AIx. При сравнении результатов, полученных в группах между собой, в группе розувастатина отмечалось более выраженное снижение SI и увеличение АПВ в сравнении с группой аторвастатина.

Имели место патологические изменения сосудов МЦ глазного яблока по результатам конъюнктивальной биомикроскопии до начала терапии. Было выявлено изменение артериоло-венулярного коэффициента (АВК). В норме значение АВК составляет не менее 1:2. У пациентов в группе аторвастатина и розувастатина он составлял 1:3 (табл. 7).

Кроме того, при оценке АГЭ и скорости кровотока в обеих группах обнаружили патологические изменения в виде стаза крови и АГЭ III степени — АГЭ постоянно в венулах и артериолах среднего калибра, прерывистый, расслоенный ток крови. Учитывая, что «сосуды глазного яблока являются «окном» в МЦ всего организма» (Струков А. И., 1976), можно полагать, что изменения МЦ русла (МЦР), выявленные при осмотре, аналогичны изменениям во всей сосудистой системе организма (рис. 2).

На фоне терапии аторвастатином и розувастатином внутрисосудистые изменения — АГЭ, кровоток — подвергались обратному развитию. Отмечалось ускорение кровотока, уменьшалась степень АГЭ в артериолах, капиллярах, венулах, что можно объяснить улучшением эластичности сосудистой стенки (табл. 8). Следует отметить, что пациенты не получали препараты ацетилсалициловой кислоты, поэтому данные позитивные изменения МЦР связаны с эффектами статинов. ХС не откладывается на стенках капилляров, артериол и венул в силу строения данных микрососудов, однако при гиперхолестеринемии (ГХС) имеет место внутрисосудистое воспаление, на фоне которого и могут развиваться внутрисосудистые нарушения — АГЭ, замедление кровотока, вплоть до маятникообразного тока крови. Таким образом, можно утверждать, что улучшение реологических свойств крови, уменьшение АГЭ, ускорение скорости кровотока связано с плейотропными эффектами статинов.

Следует отметить, что корреляционный анализ между влиянием статинов на липидный спектр, СПВ и МКЦ в настоящей работе не проводился.

Обсуждение

На основании результатов, полученных в ходе исследования, можно сделать вывод о том, что у пациентов с АГ и ДЛП имеются изменения сосудов, характеризующиеся повышением жесткости сосудистой стенки, а также патологией микроциркуляторного русла.

Полученные изменения были выявлены при помощи простых для использования в рутинной клинической практике, но в то же время диагностически точных методов — фотоплетизмографического анализа пульсовой волны и конъюнктивальной биомикроскопии. Преимуществами данных методов является возможность динамической оценки сердечно-сосудистого поражения, в т. ч. на доклинической стадии, и эффективности лечебных мероприятий. Использование количественных показателей при КАПВ позволяет объективизировать клинические эффекты лекарственных средств.

В клинических исследованиях представлены доказательства снижения артериальной жесткости под влиянием эффективной АГТ и показан эффект отдельных препаратов: ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов кальция и др. [4]. При этом существуют свидетельства того, что эффект АГТ в отношении жесткости артерий не связан напрямую со снижением АД или связан не только с этим. В настоящей работе научный и практический интерес был сосредоточен в отношении влияния терапии статинами на показатели артериальной жесткости и МЦ. Результатом явилось улучшение показателей МЦ и уменьшение жесткости сосудистой стенки в отношении показателей SI, RI, AIx. Более выраженное снижение жесткости сосудов было получено в группе розувастатина.

Почему при АГ и ДЛП сосуд жесткий, ригидный? Определяющие патофизиологические механизмы обширны и не ограничиваются процессом атеросклероза и утолщением медии сосудов. Запускается процесс ремоделирования сосудов, включающий в себя стадии функциональных и морфологических изменений. Происходит активация образования соединительнотканного матрикса с преобладанием синтеза коллагена, развивается фиброз сосудистой стенки. Именно за счет формирования фиброза в сосудах возрастает их жесткость.

Имеются данные, что статины способны влиять на процессы фиброза. Антифибротическое действие статинов доказано на популяции больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Оказалось, например, что у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования снижение частоты и длительности пароксизмов ФП было опосредовано тем, что статины влияли на тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ первого типа (TIMMP1). Статины увеличивали TIMMP1, соответственно изменяя соотношение ингибитора к самим матриксным металлопротеиназам [5]. Статины через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, влияя на ангиотензин II, регулируют или вмешиваются в процессы фиброза. Это влияние на трансформирующий фактор роста бета I (TGF-beta I). Есть данные о том, что статины подавляют TGF-beta I. Другие работы свидетельствуют об активации TGF-beta I. Соответственно, влиянием на механизмы фиброгенеза и определяется возможное влияние на ФП [6].

Фиброз — процесс, протекающий по единым, нередко сходным механизмам, независимо от пораженного органа. Поэтому фиброз сердца и фиброз сосудов часто сочетаются [7]. Следовательно, статины благоприятно воздействуют на процессы фиброза и в кардиомиоцитах, и в клетках сосудов. Таким образом, можно предполагать, что важную роль в уменьшении жесткости сосудов на фоне статинов играет их влияние на процессы фиброза.

Улучшение показателей МЦ на фоне статинов также лежит за гранью липидснижающего действия. ХС не откладывается на стенках капилляров, артериол и венул в силу строения данных микрососудов, однако при ГХС имеет место внутрисосудистое воспаление, на фоне которого и могут развиваться внутрисосудистые нарушения — АГЭ, замедление кровотока, вплоть до маятникообразного тока крови. Таким образом, улучшение реологических свойств крови, уменьшение АГЭ, ускорение скорости кровотока связано с плейотропными эффектами статинов.

Заключение

При КАПВ у пациентов с АГ высокого риска и ДЛП определяются специфические изменения, отражающие повышенную жесткость сосудов у таких пациентов. Эти изменения заключаются в повышении SI крупных проводящих артерий, повышении RI мелких мышечных артерий, росте AIx и систолического Spa. При конъюнктивальной биомикроскопии выявлены нарушения МЦ — стаз крови, АГЭ, нарушение АВК. На фоне терапии статинами уменьшается жесткость сосудов, улучшаются параметры МЦ. При выборе терапии следует учитывать наличие у препаратов различных групповых специфических свойств, позволяющих достичь успеха в лечении АГ за пределами непосредственного снижения АД. Это относится к их способности в различной степени влиять на МЦ и жесткость сосудистой стенки. В настоящем клиническом исследовании было показано, что более выражены эти эффекты при применении розувастатина.

Литература

1. Paraskevas K. I., Stathopoulos V., Mikhailidis D. P. Pleiotropic Effects of Statins: Implications for a Wide Range of Diseases // Curr Vasc Pharmacol. 2008; 6 (4): 237–239.
2. Новые возможности оценки артериальной ригидности — раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы симпозиума (под ред. Мартынова А. И.). М.: Издательский дом «Русский врач», 2007; 48 с.
3. Балахонова Н. П. Изменение микроциркуляции у больных гипертонической болезнью молодого возраста в процессе диспансерного наблюдения. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1985.
4. Драпкина О. М., Дику?