Препарат фактор роста сосудов

Описание лекарственной формы

Флаконы (1) – пачки картонные.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для в/м введения

Состав

дезоксирибонуклеиновая кислота плазмидная сверхскрученная pCMV-VEGF165 1.2 мг
Вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат – 60 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат – 3.94 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат – 0.16 мг.

Описание

Препарат Неоваскулген представляет собой высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиальный фактор роста сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF) под контролем промотора (управляющего участка ДНК). Рекомбинантная плазмидная ДНК состоит из следующих компонентов: фрагмента регуляторного участка (22 нуклеотидных пар), который определяет транскрипцию гена, минигена VEGF, при экспрессии которого синтезируется изоформа VEGF, состоящая из 165 аминокислот, сигнала сплайсинга, сигнала полиаденилирования и терминатора транскрипции SV40, обеспечивающие синтез зрелой РНК гена и вспомогательных областей, необходимых для эффективного биосинтеза плазмидной ДНК в клетках штамма-продуцента Еscherichia coli. При проникновении молекул этой плазмиды внутрь клеток млекопитающих происходит выработка VEGF, стимулирующего клетки эндотелия, что приводит к росту кровеносных сосудов (васкуляризации) в области введения. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов – как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза. Существует два разных, но структурно близких, рецептора VEGF, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудов. Эти рецепторы, известные как рецептор VEGF 1 типа (Flt-1) и рецептор VEGF 2 типа (KDR/Flk-1) представляют собой рецепторные тирозинкиназы, которые после связывания с лигандом VEGF подвергаются фосфорилированию. Активация этих рецепторов ведет к включению многочисленных внутриклеточных пострецепторных сигнальных каскадов, запускающих ангиогенез.
Проникновение плазмиды внутрь клеток является спонтанным процессом, причем размножаться в клетках млекопитающих плазмидная ДНК не может. Молекулярная масса плазмиды – 2817091.85 г/моль. Размер – 4559 пар оснований. Особенностью сверхскрученной кольцевой ДНК является чувствительность к разрыву одной из 9116 фосфодиэфирных химических связей. Молекула ДНК с единственной разорванной связью теряет сверхскрученность, переходя в релаксированную кольцевую форму (родственное соединение).
В эксперименте Неоваскулген стимулировал пролиферацию клеток эндотелия человека, сравнимо с рекомбинантным фактором роста эндотелия сосудов, а также Неоваскулген значительно стимулировал рост кровеносных сосудов мыши. Препарат создан в качестве лечебного средства для снижения частоты ампутации и смертности в популяции больных с хронической ишемией конечности, в особенности у пациентов, которым не может быть проведена стандартная реваскуляризация по поводу окклюзионного поражения периферических артерий.

Особые условия

Перед применением к содержимому флакона добавляют воду для инъекций в количестве 1.2 мл. Необходимо дождаться полного растворения препарата (в течение 5-10 мин). Перед введением больному раствор должен быть комнатной температуры.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует соблюдать осторожность, т.к. данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Показания

— в комплексной терапии для реваскуляризации при ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза (IIа-III степени по А.В. Покровскому-Фонтейну).

Противопоказания

— детский возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции.

Источник

Фа́ктор ро́ста эндоте́лия сосу́дов (VEGF; англ. Vascular endothelial growth factor) — сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). В настоящее время известно несколько различных факторов данного семейства (которое, в свою очередь, является подклассом достаточно обширного на сегодняшний день класса факторов роста).

Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в сыворотке крови повышена при бронхиальной астме и сахарном диабете. Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся).

Повышенная активность VEGF может привести к возникновению различных болезней. Так, со́лидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли же, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания тех или иных частей тела (в частности, сетчатки глаз). Некоторые созданные в последние годы лекарственные препараты (такие, как бевацизумаб) способны, ингибируя VEGF, контролировать или замедлять течение таких заболеваний.

Текущие исследования показывают, что белки VEGF — не единственный активатор ангиогенеза. В частности, FGF2[en] и HGF[en] также являются мощными ангиогенными факторами.

Классификация[править | править код]

Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста (PGF) и белки VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Все они были обнаружены позже, чем VEGF-A (до их обнаружения белок VEGF-А назывался просто VEGF).
Наряду с перечисленными были открыты белок VEGF, кодируемый вирусами (VEGF-E), и белок VEGF, содержащийся в яде некоторых змей (VEGF-F).

Активность белка VEGF-А изучалась (как следует из его названия) в основном на клетках эндотелия сосудов, хотя он оказывает влияние на функционирование и других типов клеток (например, стимулирует миграции моноцитов/макрофагов, действует на нейроны, клетки раковых опухолей, почечные эпителиальные клетки). В исследованиях in vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и их миграции. VEGF-A также усиливает и увеличивает проницаемость микрососудов и был первоначально назван «Сосудистый фактор проницаемости».

Альтернативная классификация[править | править код]

Понятие «белков VEGF» — широкое понятие, охватывающее две группы белков, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК) одного гена, содержащего 8 экзонов. Эти две группы различаются сайтом сплайсинга терминального 8-го экзона: белки с проксимальным сайтом обозначаются как VEGFxxx, а с дистальным — как VEGFxxxb. Кроме того, альтернативный сплайсинг 6-го и 7-го экзонов изменяет их гепарин-связывающие свойства и аминокислотный состав (у людей: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; у грызунов ортологи этих белков содержат на одну аминокислоту меньше). Эти области имеют важные функциональные последствия для вариантов VEGF, так как сайт сплайсинга терминального участка (8-й экзон) определяет, будут ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, используемый в ходе ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, используемый в нормальной ткани). Кроме того, включение или исключение 6-го и 7-го экзонов обеспечивают взаимодействия с гепарансульфатными протеогликанами и нейропилиновыми корецепторами на поверхности клетки, увеличивая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что у мышей белок VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярных зонах, не оказывающим ангиогенных эффектов.

Рецептор VEGF[править | править код]

Все члены семейства белков VEGF стимулируют клеточный отклик, связываясь с рецепторами с тирозинкиназной активностью на поверхности клетки; активизация данных белков происходит путём их трансфосфорилирования. Все VEGF-рецепторы имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулин-подобных областей, один трансмембранный участок и внутриклеточную часть, содержащую тирозинкиназный домен.

Известно три типа рецепторов, которые обозначаются как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Также, в зависимости от альтернативного сплайсинга, рецепторы бывают мембраносвязанные и свободные.

Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1); при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. Функции рецептора VEGFR-1 определены менее чётко (хотя полагают, что он модулирует сигналы VEGFR-2). Ещё одна функция VEGFR−1 — он может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при ангиогенезе во время развития зародыша).

Белки VEGF-C и VEGF-D (но не VEGF-A) являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3), выступающего посредником лимфангиогенеза[en].

Продукция клетками[править | править код]

Производство белков VEGFxxx может быть вызвано в клетках, которые не получают достаточного количества кислорода. Когда клетка испытывает дефицит в кислороде, она производит один из факторов транскрипции — фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). Данный фактор (помимо других функций — в частности, модуляции эритропоэза, т. е. процесса образования эритроцитов в костном мозге) стимулирует высвобождение белков VEGFxxx. Циркулирующий белок VEGFxxx затем связывается с VEGF-рецептором на клетках эндотелия и активирует действие тирозинкиназы, запуская ангиогенез.

Факторы транскрипции HIF-1α и HIF-1β постоянно производятся организмом, однако фактор HIF-1α при наличии кислорода чрезвычайно неустойчив (так что в аэробных условиях его содержание резко падает). Если же клетка испытывает гипоксию, то фактор HIF-1α сохраняется, и комплекс HIF-1α / HIF-1β стимулирует выпуск белков VEGF.

Клиническое значение[править | править код]

Роль VEGF в патологии[править | править код]

Уровень VEGFxxx коррелирует с неблагоприятных прогнозом при раке молочной железы. Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выздоровления с этими опухолями при избыточной экспрессии VEGF. Сверхэкспрессия VEGFxxx может быть первым шагом в процессе метастазирования — шагом, который включает «ангиогенный» переключатель. Хотя VEGFxxx связан с плохой выживаемостью, его точный механизм действия в прогрессии опухоли остается неясным.

Белки VEGFxxx также выделяются при ревматоидном артрите в ответ на ФНО-α, вызывая повышение сосудистой проницаемости и отёки, а также стимулирование ангиогенеза (формирование капилляров).

VEGFxxx играет важную роль при диабетической ретинопатии. Микроциркуляторные проблемы в сетчатке людей с диабетом могут привести к ишемии сетчатки, что приводит к высвобождению VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. Активность VEGFxxx, в свою очередь, способна привести к образованию новых кровеносных сосудов в сетчатке (предвещая изменения, которые могут представлять угрозу для зрения).

Важное значение имеют белки VEGFxxx в патологии влажной формы возрастной макулодистрофии, являющейся ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. У сосудистой патологии возрастной макулодистрофии наблюдается определённое сходство с диабетической ретинопатией, хотя причины заболевания и типичный источник неоваскуляризации отличаются.

Сывороточный уровень белка VEGF-D значительно выше (по сравнению со среднестатистической нормой) у больных с ангиосаркомой[1].

У пациентов, страдающих от эмфиземы легких, было установлено снижение уровня VEGF в лёгочных артериях.

В почках повышенная экспрессия VEGFxxx в клубочках непосредственно вызывает гломерулярную гипертрофию, связанную с протеинурией.

Изменения уровня VEGF могут указывать на ранние стадии развития преэклампсии.

Анти-VEGF терапия[править | править код]

Анти-VEGF терапия играют важную роль в лечении некоторых видов рака (в частности — рака почки[2][3][4]), диабетической ретинопатии, тромбоза вен сетчатки и влажной формы возрастной макулодистрофии. Она может включать использование моноклональных антител (таких, как бевацизумаб — торговое название Авастин), производных антител (таких, как ранибизумаб — Lucentis), или принимаемых перорально низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, стимулируемых VEGF: лапатиниб — Tykerb, сунитиниб — Сутент, сорафениб — Нексавар, акситиниб — Inlyta и пазопаниб — Votrient (некоторые из этих лекарств действуют на VEGF-рецепторы, а не на белки VEGF). ТГК и каннабидиол подавляют VEGF и замедляют рост глиомы.

Г. Бергерс и Д. Хананан пришли в 2008 г. к заключению, что препараты, ингибирующие белок VEGF или VEGF-рецепторы, демонстрируют терапевтическую эффективность на мышиной модели рака и на всё увеличивающемся числе злокачественных опухолей человека. Но «польза от их использования — преходящая и сопровождается возобновлением роста и прогрессии опухоли»[5].

Более поздние исследования последствий использования ингибиторов VEGF показали, что они, будучи способными замедлить рост первичной опухоли, могут иногда содействовать её метастазированию.

Доклинические испытания показали, что уровень VEGF также снижают тиазолидиндионы (используются для лечения сахарного диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с ним), и это воздействие на клетки гранулёзы дает возможность использовать тиазолидиндионы при синдроме гиперстимуляции яичников.

Примечания[править | править код]

↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K. Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients // British Journal of Dermatology, 150 (1), 2004. — P. 160—161. — doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x — PMID 14746640.
↑ Алексеев, Шегай, 2007, с. 9.
↑ Алексеев, Калпинский, 2010, с. 16, 20.
↑ Носов, 2012, с. 189.
↑ Bergers G., Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat. Rev. Cancer, 8 (8), 2008. — P. 592—603. — doi:10.1038/nrc2442 — PMID 18650835.

Литература[править | править код]

Алексеев Б. Я., Шегай П. В. Таргетная терапия распространённого рака почки // Онкоурология. — 2007. — № 4. — С. 6—11.
Алексеев Б. Я., Калпинский А. С. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация // Онкоурология. — 2010. — № 4. — С. 16—23.
Носов Д. А. Диссеминированный рак почки: современные возможности лекарственного лечения // Практическая онкология. — 2012. — Т. 15, № 3. — С. 185—195.

Ссылки[править | править код]

Vascular Endothelial Growth Factors в указателе Medical Subject Headings Национальной медицинской библиотеки США

Источник

Уже в июле на рынке может появиться первый российский геннотерапевтический препарат для лечения ишемии сосудов ног. В прошедшем сентябре неоваскулген (так он называется) был зарегистрирован в Росздравнадзоре. Не исключено, что вскоре его предложат для госзакупок. В создавшей лекарство биотехнологической компании «Институт стволовых клеток человека», которая разрабатывает и пытается продвигать препараты и услуги «на основе клеточных, генных и постгеномных технологий», о новом продукте говорят как о прорыве в науке. Однако многие эксперты оценивают новое лекарство иначе, утверждая, что речь на самом деле идёт о «запутывании пациентов».

В своём выступлении 3 июня медицинский директор компании «Институт стволовых клеток человека» (ИСКЧ) Роман Деев отметил, что в настоящее время в мире зарегистрировано только три геннотерапевтических препарата, один из которых – неоваскулген, а в Европе это вообще первое геннотерапевтическое лекарство. «Из 1500 клинических испытаний в области генной терапии около 20 идут по направлению лечения пациентов с сосудистой патологией, и неоваскулген уже показал свою эффективность, в то время как некоторые препараты сошли с дистанции», – подчеркнул Деев. Вроде бы отечественным производителям лекарств есть чем гордиться! Но действительно ли новое лекарство эффективно и безопасно и в какую сумму его применение обойдётся пациентам?

Созданный генетиками препарат проверяли в клиниках Ярославля, Рязани, Москвы, назначая при неоперабельных формах хронической ишемии ног больным старше 40 лет. Делали две инъекции. У врачей есть данные, что после введения лекарства пациент мог ходить без боли уже не 100 метров, как до введения, а до 800 метров.

Стоимость двух инъекций – порядка 100 тыс. рублей. «Механизм действия неоваскулгена основан на принципе терапевтического ангиогенеза, – пояснил директор ИСКЧ Артур Исаев. – Препарат представляет собой кольцевую молекулу ДНК, которая содержит участок, отвечающий за синтез фактора роста эндотелия сосудов. Местное введение препарата стимулирует рост и развитие новых сосудов». Исследователи уверены, что для многих пациентов препарат может стать альтернативой ампутации. Процент «успеха» терапии, по данным профессора Р.Е. Калинина (Рязанский медицинский государственный университет), составил 93,6%.

В России не отлажена система ангиопластики и васкулярного лечения сосудов. То, что считается «высокотехнологичной помощью», предотвращающей ампутации, в большинстве стран уже много лет назад стало повседневной практикой.

Плохо дело в России и с лекарствами. Старший научный сотрудник Института хирургии им. Вишневского Леонид Блатун говорит о том, что при наличии совершенных мазей и лекарств больным в поликлиниках РФ «реально доступны только самые устаревшие средства», поскольку современные средства в стандарты лечения не входят.

Насколько же безопасен неоваскулген? Необходимо подчеркнуть, что при введении нового гена в клетку человека у пациента могут возникать онкологические риски. Именно поэтому прежде препараты с таким способом действия разрешений не получали. «Теория о том, что исследователь может подействовать на фактор роста клетки, стимулировать его, введя аутоген, который будет продуцировать рост белка, в целом верна, – говорит директор Института химической биологии и фундаментальной медицины академик РАН Валентин Власов. – То есть с помощью генной технологии берётся вирус, и он нужный ген доставляет в клетку.

По теме

Четыре препарата для лечения COVID-19 тестируют на Украине

4567

На выявлено 52 843 случая заболевания COVID-19, из них 800 за минувшие сутки. В Минздраве сообщили, что скончались от инфекции 1372 человека, выздоровел 25 661 человек.

«Я знаком с проектом «Института стволовых клеток» и препаратом неоваскулген, – говорит Валентин Власов. – В данном случае и речи нет о вирусовекторе. Я не исключаю, что в некоторое очень короткое время после инъекции происходит синтез белка с помощью этого продукта, и ничего плохого как будто бы он пациенту не приносит, а вот приносит ли он что-то хорошее, чтобы это утверждать, нужна очень серьёзная доказательная база».

Эксперт отметил, что по предоставленным снимкам сделать такой вывод достаточно сложно: «Как их смотреть, с каким разрешением сделаны рентгеновские снимки, как их проявляли – это всё на совести исследователей. Вроде бы происходит разветвление мелких сосудов. Доклад о препарате был помпезный, но могу сказать, что если такое действие и есть, то оно очень коротко по времени, может длиться только несколько дней. И оснований ожидать чудодейственного эффекта от препарата нет». По мнению академика Власова, учёным нужно добиваться процесса долговременного продуцирования белка, и это можно получить, только если «вставить» нужный ген в клетку, но исследователям пока не удаётся этого сделать безопасно для пациента.

Даже журнал, в котором опубликованы результаты исследования препарата неоваскулген, выглядит как принадлежащий этой же компании. По мнению специалистов, вопросы вызывают торопливость в проведении клинических испытаний, отсутствие в них рандомизации (особый алгоритм проведения, исключающий заинтересованность в результатах). Вызвали сомнения место введения препарата, его описание – «плазмидная конструкция».

В результате эксперты пришли к выводу, что речь может идти о «запутывании потребителя», поскольку крупные сосуды, в которых нет кровотока, так и не восстанавливаются. Исследователи обещают пользу пациентам на два года, но реально испытание длилось только шесть месяцев. Подозрительно и отсутствие заявленных побочных эффектов у такого препарата.Стремление учёных найти новые возможности терапии не оспариваются. Но всё это требует долгих лет поисков и весомых доказательств перед применением.

Больные с критической ишемией нижних конечностей в 20–50% случаев переживают так называемые первичные ампутации, но лишь чуть более половины прооперированных спустя год сохраняют обе ноги. Каждый пятый умирает, а в каждом четвёртом случае производится уже «большая ампутация». Очевидно, что многие пациенты буквально встанут в очередь за чудесным лекарством. Среди них будет огромное число диабетиков.

В России количество больных сахарным диабетом, осложнённым синдромом диабетической стопы, составляет около 4 млн человек. Подобное осложнение в половине случаев является главным показателем к ампутации. Почти у половины больных лечение этого осложнения начинается поздно. При этом по сравнению с европейскими странами в России проводится очень немного малотравмирующих эндоваскулярных операций на сосудах ног. По данным Российского государственного медуниверситета им. Н.И. Пирогова, в странах ЕС ампутацией заканчивается 8% осложнений периферических сосудов ног, тогда как в России этот показатель существенно выше и при сахарном диабете достигает более 50%. По данным президента РАМН, директора Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития Ивана Дедова, синдромом диабетической стопы поражены порядка 8–10% больных сахарным диабетом, а ещё до 50% из них могут быть отнесены к группе риска. После ампутаций смертность больных увеличивается в два раза, но если таких больных не оперировать, то в течение двух лет они умрут от гангрены.

Источник