Проницаемость сосудов при псориазе

Проницаемость сосудов при псориазе thumbnail

В статье представлено обоснование применения сосудистых препаратов в комплексной терапии псориаза. Рассмотрены возможности использования кальция добезилата, являющегося ингибитором эндотелина-1 и VEGF.

    Введение

    Хорошо известно, что в ежедневной клинической практике пациенты с псориазом демонстрируют большую частоту встречаемости и выраженности классических факторов риска кардиоваскулярных заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет, гиперлипопротеинемия, артериальная гипертензия, чаще страдают ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами без псориаза [1].
    Коморбидность псориаза и сердечно-сосудистых заболеваний, согласно современным представлениям, обусловлена общими иммунопатогенетическими механизмами развития обоих состояний, в частности воспалением [2]. Хронический воспалительный ответ в сосудистой стенке вызывает сужение просвета артерии и способствует развитию в них атеросклеротических изменений [3].
    Псориаз и атеросклероз имеют схожую гистологическую картину, в которую вовлечены T-хелперы (Th), макрофаги и моноциты. Так, перемещение лейкоцитов через эндотелий наблюдается как в псориатических, так и в атеросклеротических бляшках. Нестабильные псориатические и атеросклеротические бляшки содержат большое количество активированных Th, экспрессирующих цитокины, включая локальную и системную экспрессию молекул адгезии и эндотелинов. Th-17, секретирующие IL-17, играют важную роль в патогенезе псориаза и активации воспаления в различных органах и системах [4].
    При псориазе в коже вокруг высыпаний наблюдается усиленный кровоток даже при отсутствии микроскопических изменений. Однако в литературе насчитывается не много данных о функциональном состоянии эндотелия сосудов при псориазе, особенно в случаях коморбидного течения, не существует и единой точки зрения относительно первичности нарушений функции эндотелия [5]. Повреждение эндотелиальных клеток у пациентов с псориазом может происходить под влиянием факторов роста фибробластов и эндотелиоцитов, а также вследствие активации ангиогенных провоспалительных цитокинов, усиливающих синтез молекул клеточной адгезии, которые определяют степень микроциркуляторных изменений и нарушений эндотелиальной функции сосудов [6].

    Патогенез сосудистых изменений при псориазе

    Сосудистый эндотелий представляет собой высокоспециализированный, метаболически активный монослой клеток, выстилающих сосуды. Положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Эндотелий сосудов специфически реагирует на различные молекулярные сигналы, выполняет разнообразные функции: селективную, транспортную и барьерную, участвует в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе цитокинов, ангиогенезе, регулирует процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные процессы [7]. Клетки эндотелия первыми сталкиваются с реактивными свободными радикалами, циркулирующими иммунными комплексами, высоким гидростатическим давлением, гипергликемией и пр.
    Кожные микрососудистые изменения предшествуют клинической картине псориаза и обеспечивают начало воспалительной инфильтрации кожи. Ключевым фактором патологического ангиогенеза выступает фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) [8].
    У пациентов с псориазом иммунное воспаление возникает не только в коже, но и в сосудистой стенке. Воспаление приводит к повреждению эндотелиоцитов и к патологическому ответу даже на обычные стимулы в виде длительной вазоконстрикции, тромбообразования и клеточной пролиферации [9]. Сосудистый эндотелий имеет уникальное сходство с кератиноцитами. Известно, что кератиноциты экспрессируют множество ангиогенных факторов, в т. ч. из семейства белков фибробластов или трансформирующих факторов роста (ТGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF) или VEGF [10]. При повреждении, гипоксии или воспалении кератиноциты начинают усиленно производить и выделять эти ростовые факторы. Сходным образом на эндотелиальных клетках повышается количество рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия 2 (VEGFR-2), который усиливает ответ эндотелия на VEGF [11].
   

Современные исследования демонстрируют, что сосудистый вазодилататор оксид азота (NO) принимает участие в регуляции межклеточной коммуникации, нейротрансмиссии, иммунологической и антиоксидантной 
защите [12]. При псориазе (как самостоятельно протекающем, так и при коморбидном течении) изменяется активность окислительного метаболизма L-аргинина, сопровождающаяся уменьшением содержания нитритов и активности эндотелиальной NO-синтазы, незначительным повышением уровня нитратов и активности индуцибельной NO-синтазы. Увеличение уровня NO и индуцибельной NO-синтазы (при псориазе средней и тяжелой степени) указывает на состояние оксидативного стресса и нарушения антиоксидантной системы, что может усиливать дисфункцию эндотелия сосудов [13].
    Значительное повышение уровня в плазме эндотелина (EDNs) было диагностировано у пациентов с псориазом. Кроме того, повышенная его секреция чаще наблюдалась в коже при псориатическом процессе, чем у здоровых индивидуумов. Эндотелин представляет собой вазоактивный пептид, вовлеченный в воспалительный процесс и выполняющий кардиоваскулярную, митогенную и нейрорегуляторную функции. Существует несколько изопептидов эндотелина — EDN1, EDN2, EDN3. Среди них наибольшие вазоконстрикторные и митогенные свойства, а также участие в неоангиогенезе принадлежит EDN1. Он синтезируется моноцитами, макрофагами, гладкими мышцами сосудов и эндотелиальными клетками и действует как митоген для кератиноцитов, посредник провоспалительных путей для синтеза цитокинов [14].
    Исследование S.A. Salem et al. демонстрирует данные по экспрессии оси эндотелина-1 при поражении кожи псориазом, базальноклеточной карциномой (БКК) и плоскоклеточной карциномой (ПКК). Исследование включало 
40 пациентов (8 — с ПКК, 12 — с БКК, 10 — с псориазом и 10 — в контрольной группе). Эндотелин-1 и рецептор А были обнаружены у всех пациентов с ПКК и псориазом с более высокой частотой и степенью экспрессии, чем в контрольной группе и при БКК. Частота экспрессии рецептора В была значительно ниже, тогда как более высокая степень окрашивания была обнаружена при БКК (8,3%), а не в других изученных группах. Сопоставимая более высокая частота и степень экспрессии эндотелина-1 и его рецептора А документированы при псориазе и ПКК больше, чем при БКК, и контрольные показатели указывают на их участие в пролиферации кератиноцитов при обоих заболеваниях. 
Рецептор А преимущественно представлен при псориазе и ПКК [15].
    По данным другого зарубежного исследования, у 58 пациентов с псориазом анализ сосудов с использованием анти-CD34 продемонстрировал увеличение количества сосудов в поверхностной дерме и между дермальными сосочками. Наибольшее количество кровеносных сосудов было обнаружено при эритродермическом псориазе, на 2-м месте по количеству сосудов был бляшечный псориаз. При эритродермическом псориазе наблюдались небольшие и немного извилистые кровеносные сосуды с большой дилатацией, в то время как при бляшечном псориазе бляшки сосудов были более крупными и извилистыми, но менее расширенными. В эндотелиальных и лимфоцитарных клетках во всех группах наблюдалась интенсивная локализованная экспрессия ICAM-1 со значительными различиями. ICAM-1 — это ген, кодирующий гликопротеин клеточной поверхности, экспрессируемый эндотелиальными клетками и клетками иммунной системы. Он связывается с интегринами CD11a/CD18 или CD11b/CD18 [16].

Читайте также:  Сок редьки с медом сосуды

    Сосудистая терапия в лечении псориаза

    Учитывая роль сосудистых изменений при псориазе, в комплексную терапию данного дерматоза целесообразно включение сосудистых препаратов флеботропного действия. Патофизиологические механизмы, на которые нацелены эти препараты, можно разделить на те, которые идентифицируются прежде, чем возникают микроциркуляторные нарушения, состоящие в основном из изменений в венозной стенке, и те, которые заключаются в микроциркуляторных нарушениях [17].
    Команда Remacle продемонстрировала способность флеботропных препаратов ингибировать высвобождение медиаторов воспаления в эндотелиальных клетках, помещенных в условия гипоксии [18]. Одним из подобных препаратов является кальциевая соль добезиловой кислоты (кальция добезилат, КД).
    КД представляет собой кристаллическое синтетическое вещество в виде порошка. Он всасывается из кишечника и достигает максимальной концентрации в плазме (8 мкг/мл) в течение 6 ч после перорального введения. КД распространяется по всему телу, за исключением мозга. 75% неизмененного препарата выводятся из организма с мочой, а оставшиеся 25% — с калом в течение 24 ч.
    Добезилат-ион (образуемый КД) индуцирует синтез и высвобождение NO в культурах эндотелиальных клеток. Это вызывает расслабление сосудов, закрытие отверстий и снижение проницаемости капилляров. Кроме того, оксид азота модулирует адгезию лейкоцитов, что является ранним защитным фактором в развитии воспаления тканей и предотвращает повреждение эндотелиальных клеток. КД индуцирует in vitro дозозависимое восстановление супероксидных радикалов, генерируемых парой ксантина/
ксантина-оксидазы, и хемилюминесценцию, индуцированную фактором активации тромбоцитов (PAF) в полиморфноядерных клетках человека. Он также сохраняет сосудистую эндотелиальную функцию, действуя непосредственно в качестве антиоксиданта для защиты липида от перекисного окисления. Помимо этого, КД ингибирует пролиферацию гладких мышц in vitro и in vivo, тем самым демонстрируя действие, оказываемое на макроциркуляцию артерий [18].
    КД улучшает функцию и целостность стенки капилляров и вены, уменьшает экстравазацию крови и жидкостей и образование отеков. Он действует на компоненты крови, снижая хрупкость эритроцитов и ингибируя агрегацию тромбоцитов. Это приводит к снижению вязкости плазмы и предотвращает тромбообразование в микроциркуляторном русле. Он улучшает захват жидкости и макромолекул из внеклеточного пространства, тем самым ускоряя поток лимфы, что нормализует физиологию лимфы и улучшает симптомы.
В дерматологической практике КД в основном применяется в комплексной терапии розацеа. За счет ингибирования ангиогенных факторов препарат способствует предотвращению ангиогенеза кожи и воспаления при розацеа и других кожных заболеваниях, зависящих от патологического ангиогенеза. КД уменьшает воспаление, регулируя синтез провоспалительных цитокинов. Кроме того, поскольку фактор роста фибробластов (FGF) действует как фактор выживания для многих типов клеток, включая эндотелиальные, то вероятно, что, блокируя функции FGF, КД представляет собой биологическое релевантное среднее для продуцирования апоптотического эндотелия в сосудах при розацеа.
    При псориазе, по литературным данным, КД действует за счет снижения гиперпроницаемости капилляров и вызывает значительное и быстрое клиническое улучшение эритемы, десквамации, индурации и общей тяжести. В дополнение к антипролиферативным и проапоптотическим функциям КД эффективно подавляет активность Т-клеток при псориазе [19].
    КД позволяет снизить уровни в сыворотке крови эндотелина-1 и высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP), что означает улучшение функции эндотелия и воспалительного статуса после терапии у пациентов с диабетической ретинопатией [20]. Учитывая подобную эффективность КД у данных пациентов, возможно его применение и у пациентов с торпидным течением псориаза, у которых также наблюдается повышенный уровень эндотелина-1.
    На российском рынке КД (Докси-Хем®) выпускается для перорального применения, рекомендуется по 1 кап-
суле (500 мг) 3 р./день в течение 2–3 нед. с переходом на однократный прием по 1 капсуле в день. Курс лечения –
 от 3–4 нед. до нескольких месяцев в зависимости от терапевтического эффекта [21]. Препарат уменьшает повышенную проницаемость сосудов в ответ на действие серотонина, брадикинина и гистамина; увеличивает резистентность стенок сосудов за счет усиления синтеза NO и ингибирования эндотелина-1; способствует уменьшению воспалительного процесса, замедляя выброс провоспалительных цитокинов; тормозит патологический ангиогенез, ингибируя чрезмерную экспрессию FGF и VEGF факторов; улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, действует как антиоксидант и сохраняет функции эндотелия [18]. Дозозависимые микроциркуляторные эффекты препарата снижают агрегацию тромбоцитов путем ингибирования простагландинов, а также уменьшают агрегацию эритроцитов и их вязкость [22]. Как ингибитор VEGF-индуцируемой пролиферации эндотелиальных клеток КД был продемонстрирован в исследовании J. Angulo et al. in vitro и in vivo [23].
    Зарубежные данные показывают эффективность как топического КД, одобренного FDA, так и оральной формы препарата у пациентов с пигментированным пурпурным дерматозом. Однако на российском рынке КД представлен только в формах для системного применения [24].

Читайте также:  Как помочь сосудам хорошо работать

    Заключение

    Литературные данные и наш опыт использования сосудистых препаратов в комплексной терапии псориаза, особенно с локализацией на нижних конечностях, показывает быстрое улучшение клинических проявлений, в частности, уменьшение инфильтрации. Длительное назначение подобных препаратов в межрецидивном периоде позволяет добиться увеличения длительности ремиссии. Использование сосудистых средств является безопасным и необходимым в комплексной терапии у пациентов с псориазом в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом. Данный подход соответствует зарубежному клиническому опыту. К сожалению, в российских клинических рекомендациях по лечению псориаза это не всегда учитывается. Системное назначение кальция добезилата требует дальнейших клинических исследований эффективности при разных формах псориаза.

Источник

Псориаз (псориаз) – довольно распространенное хроническое воспалительное заболевание, вызываемое нарушением иммунной системы, которое отрицательно сказывается на качестве жизни пациента. При псориазе повреждается кожа, на поверхности кожи образуются чешуйки, а в более тяжелых случаях также повреждаются суставы. Псориаз поражает 1–3%. населения мира.

Чем опасен псориаз

Исследования последних лет показали, что псориаз – это системное воспалительное заболевание, которое часто сопровождается множеством других состояний. Поэтому, хотя псориаз считается кожным заболеванием, в последние годы его больше классифицировали как мультисистемное заболевание, повышающее заболеваемость и даже смертность.

У больных повышен риск развития тяжелых сосудистых патологий – сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Как и при других хронических воспалительных заболеваниях (артрит, воспаления желудочно-кишечного тракта, волчанка), воспалительные механизмы псориаза характерны для атеросклероза.

Хроническое воспаление кожи может привести к сосудистому и системному воспалению, атеросклерозу и тромбозу. У пациентов с псориазом чаще встречаются факторы риска сердечно-сосудистых событий – гипертония, диабет, ожирение, дислипидемия, атеросклероз.

Риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом

Исследования, проведенные в Соединенном Королевстве (Великобритания), показали повышенный риск инфаркта миокарда у людей с псориазом. Выявили эту связь и эпидемиологические исследования в США и Канаде. В этих научных работах также была установлена ​​связь между риском инфаркта миокарда и тяжестью псориаза. 

Другое исследование, проведенное в Великобритании, показало, что у людей с псориазом повышен риск серьезных сердечно-сосудистых событий, включая не только инфаркт миокарда, но также инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. А опыты ученых из Дании, доказали, что люди с тяжелым псориазом имеют более высокий риск инфаркта миокарда, чем люди с умеренными симптомами псориаза. Исследования, проведенные в Великобритании, также выявили сокращение продолжительности жизни у пациентов с тяжелым псориазом примерно на 6 лет.

Интересен результат масштабной научной работы, включающей 8 180 пациентов с псориазом и 163 600 человек в контрольной группе, где ученые оценивали время между развитием псориаза и возникновением метаболических нарушений – гипертонии, диабета и дислипидемии. 

В этом исследовании псориаз считался предшественником системных воспалительных заболеваний, если он начался раньше, чем нарушения обмена веществ. Обострением этих заболеваний считали псориаз, диагностированный позже метаболических заболеваний. Было обнаружено, что риск развития тяжелого сосудистого заболевания выше, когда псориаз действует как усилитель метаболического заболевания, а не как его предшественник.

Также увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом наличие сопутствующих заболеваний и проблем со здоровьем. Например, тайваньские ученые, выявили, что риск ишемической болезни сердца и инсульта выше у пациентов с псориазом, у которых были диагностированы нарушения сна.

ПсориазПсориаз

Псориаз и атеросклероз

У пациентов с псориазом по сравнению с контрольной группой была обнаружена более высокая жесткость артерий, а также была обнаружена связь между жесткостью артерий и длительностью псориаза. В исследовании 32 пациентов с псориазом у пациентов с псориазом чаще регистрировалась и была более выражена кальцификация коронарных артерий (59,4% vs.28,1%). Также из-за хронического воспаления сосудов может развиться атеросклероз. 

Читайте также:  Как очистить сосуды от атеросклероза лечение

Обследование таких пациентов с помощью позитронно-эмиссионной томографии и компьютерной томографии показало, что больные с псориазом имели более высокую частоту серьезных сосудистых воспалений. Также была обнаружена взаимосвязь между тяжестью псориаза и степенью сосудистого воспаления. 

При псориазе состав цитокинов, участвующих в развитии кожных повреждений, и цитокинов, которые повреждают кровеносные сосуды во время атеросклероза, очень похож, и в обоих случаях протекает с повышенным уровнем лимфоцитов Th1 и Th17. 

Коронарный атеросклероз – важный фактор риска развития ишемической болезни сердца. Как и при псориазе, у пациентов с ишемической болезнью сердца в периферической крови повышен уровень цитокинов (IL-17, IL-6 и IL-8), связанных с Th17. Было показано, что улучшение течения псориаза уменьшает воспаление крупных кровеносных сосудов. 

Хотя было проведено множество исследований и выявлены общие черты между системным воспалением при псориазе и патогенезом атеросклероза, точная взаимосвязь этих нарушений еще не установлена.

Псориаз и артериальная гипертензия

Установлено, что в патогенезе гипертонии играет важную роль воспалительный процесс. Особое внимание уделяется воспалительным цитокинам, таким как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α). 

Псориаз и артериальная гипертензияПсориаз и артериальная гипертензия

Было обнаружено, что повышенные уровни TNF-α у пациентов с гипертонией связаны с худшим прогнозом и могут способствовать дисфункции миокарда, другим осложнениям гипертонии, действуя через несколько механизмов, один из которых – эндотелиальная дисфункция. TNF-α также считается одним из основных медиаторов воспаления в патогенезе псориаза: у пациентов с псориазом были обнаружены повышенные уровни циркулирующего TNF-α. 

Псориаз связан не только с повышенной жесткостью сосудов, которая может способствовать гипертонии за счет увеличения нагрузки на миокард и сосудистое сопротивление, но также с эндотелиальной дисфункцией. Исследования показали, что у людей с псориазом или псориатическим артритом с большей вероятностью будет диагностирована субклиническая дисфункция левого желудочка при отсутствии клинически присутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или обычных факторов риска. 

Также могут влиять на развитие гипертензии у пациентов с псориазом более высокие уровни ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1 и ренина.

Ожирение и псориаз

Было обнаружено, что более высокий индекс массы тела (ИМТ) чаще встречается у людей с тяжелым псориазом, а ожирение напрямую связано с сердечно-сосудистой смертностью. Также известно, что тяжесть псориаза коррелирует со степенью ожирения. Это может быть следствием как психосоциальной, так и меньшей физической активности. 

Ожирение и псориазОжирение и псориаз

И псориаз, и ожирение связаны с хроническими воспалительными реакциями, которые могут влиять на развитие сердечно-сосудистых заболеваний или осложнять их. Многие исследования показали, что потеря веса путем корректировки диеты, физических упражнений или хирургического вмешательства улучшает состояние кожи как у пациентов с псориазом, так и у пациентов с избыточным весом. 

Молекулярный механизм, лежащий в основе связи между псориазом и ожирением, точно не известен.

Диабет

Сахарный диабет чаще встречается у людей с тяжелым псориазом. В исследовании уч. Карадага и его соавторов у пациентов с псориазом было обнаружено значительное изменение функции эндотелия и повышение инсулинорезистентности. 

Как уже упоминалось, пациенты с псориазом характеризуются повышенным уровнем TNF-α, который стимулирует гиперинсулинемию через механизм повышенной инсулинорезистентности и побуждает эндотелиальные клетки секретировать молекулы адгезии, которые помогают прикрепляться к моноцитам. Инсулинорезистентность усиливается за счет стимулирования производства свободных жирных кислот, снижения синтеза адипонектина и снижения чувствительности к инсулину.

Дислипидемия

Исследования показали у пациентов с псориазом повышенный уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. У людей с псориазом повышен риск развития гиперхолестеринемии. Такие изменения липопротеинов влияют на развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Курение и употребление алкоголя

И курение, и употребление алкоголя – факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. При этом различные исследования показали более высокую распространенность курения и употребления алкоголя среди людей с псориазом. Правда, неясно, увеличивают ли курение и употребление алкоголя риск псориаза или это всего лишь следствие психологического стресса.

Резюме

Есть доказательства того, что псориаз – это не только заболевание, поражающее кожу или суставы. Оно также может приводить к сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям. Пациенты с псориазом имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и у них с большей вероятностью будут диагностированы гипертония, диабет, дислипидемия, ожирение, метаболический синдром. Поэтому и врачи общей практики, и дерматологи должны оценивать у пациентов с псориазом риск сердечно-сосудистых заболеваний. 

Дерматологи должны выявлять сопутствующие заболевания, обеспечивать адекватное лечение псориаза и стремиться не только облегчить его течение, но и предотвратить развитие связанных с псориазом осложнений. При лечении пациента с тяжелым псориазом следует учитывать, что псориаз вызывает мультисистемные поражения, поэтому пациента следует предупреждать о возможных последствиях.

Поделиться ссылкой:

Источник