Прорастание сосудов в легкое

Автор: Герасимов А. С., ветеринарный диагностический центр «Прайд», г. Санкт-Петербург.

Введение. Метастазы. Пути метастазирования

Метастаз – отдаленный вторичный очаг опухоли, возникший при перемещении клеток из первичной опухоли через ткани организма.

Метастазы отягощают течение заболевания, могут нарушить функции жизненно важных органов и систем, затрудняют процесс лечения, ухудшают общее состояние организма.

Механизмы метастазирования

Метастазы являются конечным результатом сложного, многоступенчатого взаимодействия опухоли и организма. Прерывание последовательности на любом этапе может прервать рост метастаза. Предполагаемый общий механизм развития метастазов называют теорией опухолевого каскада.

Этапы опухолевого каскада:

1. Инвазия. Злокачественные клетки проникают в межклеточное вещество (базальные мембраны, интерстициальную строму, хрящи, кости).

2. Ангиогенез. Прорастание кровеносных сосудов в опухоль. Этот процесс индуцируется на уровне посткапиллярных венул. Скорость роста клеток эндотелия сосудов в опухоли может превышать обычную в 20 – 2000 раз.

3. Интравазация. Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда. Собственные сосуды опухоли часто имеют дефекты стенок, что способствует интравазации. По краю опухоли возможна инвазия в постоянный сосуд.

4. Циркуляция. Обособление клеток опухоли и их перемещение с током крови/лимфы по просвету сосуда. Клетки опухоли или агрегации этих клеток (опухолевые эмболы) могут осесть в капиллярах целевого органа.

5. Оседание. Циркулирующие опухолевые клетки оседают в капиллярах благодаря нескольким механизмам: механическому застреванию, связыванию с тромбоцитами и фибрином, прикреплению к эндотелию органа-мишени посредством специфических рецепторов опухолевой клетки. У разных опухолей механизмы различны, отсюда определенный тропизм метастазов.

6. Экстравазация. В месте контакта со связанной опухолевой клеткой клетки эндотелия расступаются, обнажая базальную мембрану, которая разрушается и позволяет опухолевой клетке выйти за пределы сосуда. Измененные ткани в месте травмы, хирургической раны, биопсийного прокола, рубца могут способствовать выходу опухолевой клетки за пределы сосуда.

7. Рост. Вышедшие за пределы сосуда опухолевые клетки размножаются, колонии клеток растут. Колониям, насчитывающим несколько сотен клеток, требуются собственные сосуды. Опухолевые клетки могут синтезировать и секретировать специфические вещества – аутокринные факторы роста, которые заставляют организм формировать сосуды в метастазе.

Из быстрорастущей опухоли размером до 1 см в кровоток могут попадать миллионы клеток в сутки. Подавляющее количество их погибнет на каком-либо этапе опухолевого каскада (организм обладает огромным количеством механизмов контроля за неправильными клетками). Очень небольшая часть опухолевых клеток даст начало росту метастатической колонии.

Пути метастазирования

Путями распространения опухоли в организме являются ткани, лимфатические сосуды, кровеносные сосуды, целомические и эпителиальные полости тела, цереброспинальные пространства.

Инфильтрация тканевых пространств

Это первичный основной путь распространения опухолей. Опухоли легко распространяются в рыхлой соединительной ткани, например по фасциальным пространствам. Плотная фиброзная ткань (брюшина, капсулы органов брюшной полости, надкостница, хрящ) может сдерживать распространение опухоли какое-то время, но в конце концов разрушается.

Лимфатические сосуды

В опухолях обычно отсутствует лимфатическая сеть. Связь опухоли с лимфатическими сосудами есть только на периферии опухоли. Лимфатические сосуды не имеют базальной мембраны, что упрощает интравазацию опухолевых клеток.

С током лимфы по афферентному (приносящему) сосуду опухолевые клетки попадают в регионарный лимфоузел и связываются в нем, давая метастатический рост. Образующиеся в метастазе клетки попадают в подкапсульный синус лимфоузла и в эфферентные (выносящие) лимфатические сосуды, а затем в регионарный или системный венозный кровоток. То есть лимфоузел не является барьером для опухоли. Зачастую распространение метастазов идет одновременно по лимфатической и кровеносной системам. Кроме того, непосредственно из лимфоузла метастазы могут попасть в кровоток (через лимфатические притоки вен или при инвазии метастаза в прилегающий сосуд).

Пораженный лимфатический узел со временем перестает выполнять свои функции. Афферентная лимфа направляется по коллатеральным сосудам в другие лимфоузлы, доставляя в них опухолевые клетки. При обширной обструкции лимфатических путей может развиться ретроградный ток лимфы по довольно длинным и непредсказуемым обходным путям с ретроградным распространением метастазов.

Именно ретроградным током лимфы объясняют вовлечение контралатерального лимфатического узла (то есть находящегося на противоположной стороне тела по отношению к расположению первичной опухоли). Это чаще всего проявляется при опухолях в области головы и шеи.

Самые серьезные изменения лимфотока возникают при обструкции опухолевыми массами грудного и шейного лимфатических протоков и цистерны хили. В этом случае могут поражаться отдаленные лимфоузлы.

Артерии

Считается, что опухоль крайне редко может инвазировать в просвет артерии из-за того, что эластические волокна, окружающие артерии, выделяют факторы, ингибирующие ферменты опухолевых клеток. В том случае, когда опухоль инвазирует в просвет артерии, опухолевые эмболы с током крови поступают в более тонкие артериальные капилляры. Оседая в просвете капилляра, они вызывают инфаркт, что делает невозможным развитие метастаза.

Вены

Инвазия опухоли в просвет вен происходит в большей или меньшей степени практически при любом опухолевом процессе. В первую очередь страдают прилегающие к опухоли капилляры.

Опухолевые клетки, попавшие в просвет системных вен, чаще всего оседают в капиллярах легких.

Опухолевые клетки, не задержавшиеся в капиллярах легких, возвращаются в большой круг кровообращения и могут задержаться в любом органе или ткани.

Опухолевые клетки, попавшие в просвет воротной вены, чаще всего задерживаются в капиллярах печени.

При обструкции магистральной вены и развитии венозных коллатералей опухолевые клетки будут распространяться по коллатералям.

Венозная сеть позвоночника сообщается с полыми венами и непарной веной. Коллатеральный венозный кровоток часто реализуется через позвоночные вены. При смене положения, движении, кашле давление и направление тока крови в венах позвоночного канала кратковременно меняется, при этом опухолевые эмболы могут ретроградно забрасываться в венозную сеть тел позвонков и оседать в капиллярах.

Целомические полости (брюшная, плевральная, перикард)

Опухолевые клетки попадают в полость и распространяются по ней с полостной жидкостью. Зона поражения определяется количеством жидкости и ее перемещением под действием силы тяжести, движения органов, смены положения тела. Из полостной жидкости опухолевые клетки могут попадать в подсерозные лимфатические сосуды.

Ликворные пространства

Опухолевые клетки, проникшие в ликворные пространства, разносятся спинномозговой жидкостью по всей центральной нервной системе. Опухоли получают доступ к этим пространствам при инвазии в мягкую и паутинную оболочки или эпендимную глию желудочков. Экстракраниальные и экстравертебральные опухоли проникают в мягкую и паутинную оболочки через венозные синусы, периневральные и периваскулярные лимфатические сосуды. Распространение по оболочкам может начинаться из первичной внутричерепной опухоли или метастаза.

Эпителиальные поверхности

Распространение опухоли по эпителизированной поверхности может идти путем поступательного роста, контактно или имплантацией. Имплантация на эпителий желудочно-кишечного тракта или дыхательных путей крайне маловероятна (из-за наличия слизи, бактерий, ферментов). Распространение имплантацией возможно по слизистой мочеточников и эпителию матки.

Визуальные методы при диагностике метастазов

Методы визуальной диагностики важны для постановки первичного диагноза, для навигации при взятии биопсийного материала, при планировании лечения (хирургического вмешательства, лучевой терапии), оценке ответа на терапию и последующем контроле.

Любой из методов (рентгенография, УЗИ, КТ, МРТ, методы ядерной медицины) имеет свои плюсы и минусы.

Рентгенография – доступный метод, используемый как скрининговый в группах риска или как контрольный во время и после лечения (рис. 1).

Обычно по рентгенограммам оценивают наличие метастазов в легких, лимфоузлах краниального средостения и костях. Интерпретируя рентгенограмму и делая заключения по ней, необходимо принимать во внимание два момента:

1. Рентгенография – это проекционный метод, результатом которого является двухмерное изображение трехмерного объекта, то есть каждая точка получающегося изображения несет суммарную информацию обо всей толще тканей, через которую прошли рентгеновские лучи.

2. Какой-либо объект будет визуализирован на рентгенограмме в том случае, если его плотность отличается от плотности окружающих его тканей.

Исходя из этого, нужно осознавать, что могут не визуализироваться многие метастазы, окруженные схожей по плотности тканью или закрытые тенями плотных органов. На практике это означает, что на рентгенограмме лёгких у собаки средних размеров и средней упитанности может быть неразличим метастаз размером около 1см.

Кроме того, скопление жидкости в плевральных и брюшной полостях резко ухудшает визуализацию.

Компьютерная томография (КТ)

Для получения КТ-изображения, как и при рентгенографии, используется свойство различных тканей по-разному поглощать рентгеновское излучение. Но результатом исследования в этом случае является не двухмерная проекционная картинка, а набор последовательных изображений срезов, благодаря чему можно визуализировать более мелкие структуры, невидимые на рентгенограммах из-за наложения/суммации теней. Теоретически при КТ можно различить мягкотканный узел в легких, если его размеры составляют больше половины толщины среза.

В отличие от рентгенографии КТ позволяет оценить взаиморасположение патологических очагов и анатомических структур, определить границы увеличенного лимфоузла и сравнить его с контралатеральным (рис. 2).

При внутривенном введении рентгеноконтрастных препаратов и получении нескольких серий изображений в разные фазы прохождения болюса контрастного препарата можно оценить перфузию патологических очагов, визуализировать просвет сосудов, что важно для определения инвазии опухоли в просвет крупных сосудов или выявления тромбоэмболии (рис. 3).

Во время проведения КТ часто берут биопсию из обнаруженных патологических очагов, контролируя положение иглы по томограмме.

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

Прохождение, рассеивание, отражение ультразвука в различных тканях и на границах различных сред отличается. Для получения изображения используется измерение отраженного ультразвукового сигнала.

УЗИ позволяет оценивать внутреннюю структуру паренхиматозных органов (рис. 4), полостей тела, просвета трубчатых органов. С развитием ультразвуковой диагностики рентгенография брюшной полости потеряла свое прежнее значение (рис. 5). Наличие выпота в плевральных и брюшной полостях не только не мешает УЗИ, но и нередко позволяет увидеть больше. Наличие в области исследования твёрдых объектов и свободного газа делает сложным или невозможным УЗИ этой области.

УЗИ, по сравнению с рентгенографией, позволяет не только визуализировать большее количество лимфатических узлов, но и измерить, охарактеризовать каждый из них по плотности и однородности.

Под контролем УЗИ можно брать биопсию. Допплеровское сканирование позволяет оценить кровоток в сосудах опухолей. Иногда при УЗИ применяют контрастирование.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Метод основан на свойстве атомов водорода менять свою ориентацию в магнитном поле, что может быть считано и визуализировано различными способами. Это, пожалуй, наиболее быстро развивающийся метод, позволяющий очень хорошо визуализировать мягкие ткани.

В ветеринарной медицине МРТ используют чаще всего для исследования центральной нервной системы. При этом могут быть диагностированы опухоли и метастазы в головном и спинном мозге, позвонках (рис. 6).

В гуманной медицине МРТ используют гораздо шире, ведь при МРТ не задействованы ионизирующие излучения и изотопы. Для быстрого исследования всего тела (например, при поиске метастазов) требуются наиболее мощные (то есть наиболее современные) МР-томографы.

МРТ с контрастированием позволяет оценить перфузию опухолей.

Разрабатываются методы оценки злокачественности опухолей и прогнозов лечения по МРТ.

Ядерная медицина

Сюда относят сцинтиграфию, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

Пациенту вводят радиофармпрепарат (РФП), состоящий из молекулы-вектора и радиоактивного маркера (изотопа). Молекула-вектор поглощается определенной структурой организма (орган, ткань, жидкость). Радиоактивная метка испускает гамма-лучи, которые регистрируются гамма-камерой. При сцинтиграфии получают двухмерное изображение, при ОФЭКТ и ПЭТ – трехмерное.

Получаемые изображения дают информацию об аномалиях в распределении радиофармпрепарата в органах и тканях.

Эти методы пока не получили распространения в ветеринарии в РФ (да и российские медицинские учреждения оснащены соответствующим оборудованием на порядок хуже европейских и американских клиник), но применяются зарубежными ветеринарами.

Поскольку изображения, получаемые с помощью ОФЭКТ и ПЭТ, не дают высокого пространственного разрешения, применяют также комбинированные комплексы ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ, при этом с КТ или МРТ получают изображение (костей, органов, сосудов) с высоким пространственным разрешением, а с ПЭТ – информацию о распределении в организме радиоизотопа.

Литература

1. Withrow S., Vail D., Page R. Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology, 5th Edition, Saunders/Elsevier, 2013.

2. Villalobos A., Kaplan L. Canine and Feline Geriatric Oncology: Honoring the Human-Animal Bond, 2nd Edition, Wiley-Blackwell, 2017.

3. Morgan-Parkes J. H. stases: mechanisms, pathways, and cascades. AJR Am. J. Roentgenol. 1995 May;164 (5):1075-82. DOI: 10.2214/ajr.164.5.7717206.

Источник