Регуляция эндотелием тонуса сосудов

Нарушение функций эндотелия является одним из универсальных механиз­мов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Дисфункция эндоте­лия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования со­судов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. Преимущест­венное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации па­тологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов воспаления, наличия гемодинамических сдвигов.

Наиболее изученным является участие эндотелия в регуляции вазомоторных реакций, гемостаза, ангиогенеза, сосудисто-тканевой миграции лейкоцитов. На­рушение именно этих процессов является неспецифическим звеном патогенеза многих заболеваний.

Гетерогенность эндотелия. Эндотелиальные клетки неодинаковы по своему фенотипу как в сосудах различных органов, так и в пределах одного ор­гана. Например, сосуды мозга имеют эндотелиальную выстилку непрерывного типа, с плотными межклеточными контактами, что позволяет обеспечивать фун­кцию гематоэнцефалического барьера. Сосуды кишечных ворсинок, эндокринных желез и почек представлены фенестрированным (окончатым) эндотелием, обеспечивающим их избирательную проницаемость, необходимую для эффек­тного транспорта через эндотелий. Сосуды печени, селезенки и костного мозга имеют синусоидальный (прерывистый) эндотелий, необходимый для непрерыв­ного обмена через эндотелиальные клетки.

Гетерогенность эндотелия наблюдается и в пределах одного органа. Так, эн­дотелий артерий, капилляров и вен различается не только по форме клеток, но и по метаболической активности. Экспрессия тканевого активатора плазминогена (t-PA) ограничена приблизительно 3 % васкулярного эндотелия; в эндотелии вен образуется меньше простациклина и оксида азота, чем в эндотелии артерий. В то же время молекулы адгезии (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 и др.) выявляются преимущественно в эндотелии венул и вен и практически не экпрессируются на эндотелии капилляров и артерий.

Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции тонуса сосудов, вырабатывая различные вазоконстрикторы и вазодилататоры. В сосудах не­прерывно реализуется принцип антагонистической регуляции — воздействие сосудосуживающих факторов почти всегда сопровождается одновременной стимуляцией образования и сосудорасширяющих веществ, а также принцип дублирования — один и тот же эффект достигается действием на различные рецепторы.

Образование вазоактивных веществ в эндотелии регулируется двумя основ­ами механизмами: действием биологически активных веществ и напряжением сдвига.

Вазоактивные вещества, воздействующие на эндотелий, вы­рабатываются также тромбоцитами, лейкоцитами, тучными клетками или акти­вируются в плазме крови. Кроме того, на эндотелий воздействуют некоторые гормоны и нейропептиды. Часть веществ синтезируется в самом эндотелии и действует либо системно, либо аутокринно и паракринно. Основными эндотелиальными факторами, влияющими на тонус сосудов, являются:

— вазоконстрикторы: эндотелин-1, тромбоксан, 20-НЕТЕ (гидроксиэйкоза-тетраеновая кислота), ангиотензин II;

— вазодилататоры: оксид азота (N0), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF), простациклин, натрийуретический пептид (С), адреномедуллин, анандамид, АТФ, АДФ, кинины.

Действие всех веществ на эндотелиоциты связано с наличием на последних специфических рецепторов, стимуляция которых вызывает образование вторич­ных медиаторов, вазоконстрикторов или вазодилататоров, которые непосредст­венно влияют на гладкомышечные клетки сосудов.

В настоящее время выделяют эндотелий-зависимые и эндотелий-независи­мые реакции: вазоконстрикцию и вазодилатацию. Вазодилатация связана преи­мущественно с эндотелий-зависимыми реакциями, в то время как вазоконстрик- ция реализуется в большей степени эндотелий-независимым путем.

При воздействии биологически активных веществ на специфические рецепто­ры эндотелиоцитов увеличивается продукция сразу нескольких вазодилататоров, из которых в постоянной регуляции сосудистого тонуса основную роль играют оксид азота, простациклин и EDHF. Другие вазодилататоры эндотелиального про­исхождения участвуют в дополнительной регуляции сосудистого тонуса. Не суще­ствует специфических стимуляторов образования в эндотелии какого-либо одно­го из этих веществ. Эндотелий-независимая вазодилатация вызвывается аденозином или экзогенными нитратами, из которых выделяется оксид азота, действующий на гладкомышечные клетки сосудов без участия эндотелия.

Эндотелий-зависимая вазоконстрикция связана преимущественно с синтезом в эндотелии эндотелина-1. Эндотелий-независимая вазоконстрикция вызывает­ся катехоламинами, вазопрессином, ангиотензином II и другими веществами.

Напряжение сдвига (напряжение сдвига — трение, преодолеваемое при движе­нии крови относительно стенки сосуда) — второй фактор, который влияет на обра3ование в эндотелии вазоактивных веществ, а также тромбогенных и атромбогенных факторов, адгезивных молекул и некоторых других веществ. Значительное из­менение напряжения сдвига происходит преимущественно в артериальных сосудах при изменении скорости кровотока. Увеличение напряжения сдвига приводит к усилению образования в эндотелии всех основных вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), циклооксигеназы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов уве­личивается линейная скорость крови, что сопровождается увеличением синтеза эн- дотелиальных вазодилататоров и расширением сосудов.

Артериальные и венозные сосуды имеют различную чувствительность к дей­ствию вазоактивных веществ. Это связано с несколькими факторами.

1.Толщина мышечного слоя, а следовательно, и способность к вазоконстрикции и вазодилатации у сосудов разного типа неодинаковы.

2.Эндотелий артериальных сосудов испытывает значительно большее на­пряжение сдвига, что приводит к более активной экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, простациклин синтазы и некоторых других ферментов по сравне­нию с эндотелием венозных сосудов;

3.Плотность различных рецепторов к гуморальным регуляторам сосудистого тонуса значительно больше именно в артериальных сосудах, что позволяет обеспечивать более эффективную регуляцию регионарного кровотока.

Таким образом, тонус сосудов в каждом отделе сосудистого русла зависит от комбинации вазоактивных веществ, образующихся в эндотелии и циркулирую­щих в крови, локализации сосудов (сосуды малого и большого круга имеют раз­личные механизмы регуляции, регуляция сосудов мозга, печени, почек и других органов имеют свои особенности) и типа сосудов (артериальные или венозные сосуды). Примером системного нарушения регуляции сосудистого тонуса может служить вазогенный шок, при котором происходит выраженная вазодилатация, приводящая к снижению системного артериального давления. Локальное нару­шение сосудистого тонуса может проявиться в виде мигрени, возникающей как следствие дилатации или спазма мозговых сосудов, а также стенокардии, неред­ко связанной с локальным спазмом коронарных артерий.

6.2. Эндотелий и тромбогенность и тромборезистентность сосудов

Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тром­бозе, можно, в известной степени условно, разделить на две группы: тромбогенные и атромбогенные.

К веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда (ФВ), фактор активации тромбоцитов (PAF), аденозиндифосфорная кислота (АДФ), тромбоксан А2 (ТХА2). Адгезия тромбоцитов к эндо­телию и субэндотелиальному матриксу — начальный этап гемостаза и тромбоза. В норме адгезия тромбоцитов к неповрежденному эндотелию происходит в очень ограниченном объеме и необходима для обеспечения капилляротрофической функции. За пределами зоны повреждения эндотелия адгезия тромбоцитов ограничена образованием эндотелиальными клетками простациклина, оксида азота (N0), экто-АДФазы и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов.Адгезия и агрегация тромбоцитов приводит к образованию тромбоцитарного тромба, который в условиях нормальной функции эндотелия прочно связан с сосудистой стенкой. Этот этап гемостаза связан с активацией плазменных прокоагулянтов и образованием тромбина — фактора, вызывающего необратимую агрегацию тромбоцитов, а также ключевого фермента системы свертывания крови, под влиянием которого фибриноген превращается в фибрин. Тромбин, кроме того, является активатором эндотелиоцитов. Из эндотелия в условиях по­вреждения выделяется тканевой фактор (ТФ), инициирующий внешний (быст­рый) путь свертывания крови. Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора TFPI, тромбомодулин, протеогликаны и др.) предотвраща­ют избыточное фибринообразование на луминальной поверхности сосудов при повреждении сосудистой стенки, а также (вместе с плазменными ингибиторами тромбиногенеза) драматическое внутрисосудистое свертывание крови. Наконец, в эндотелии образуются активаторы и ингибиторы фибринолиза — процесса, имеющего большое значение в «судьбе» тромба.

При всем разнообразии в строении и механизмах действия тромбогенных и атромбогенных факторов есть общие закономерности в их образовании и учас­тии в гемостазе и тромбозе. Многие из этих факторов, образующихся в эндоте­лии, выполняют функцию тромборегуляторов. Тромборегуляторы не являются веществами строго специфичными с точки зрения их образования и действия; они оказывают влияние не только на гемостаз, но и на другие процессы: прони­цаемость, вазомоторные реакции (простациклин, N0, ТХА2), ангиогенез, кле­точную пролиферацию (тканевой активатор плазминогена). Источниками тром­борегуляторов при определенных условиях могут быть лейкоциты, макрофаги, клетки опухолей и другие клетки.

Тромборегуляторы эндотелиального происхождения, имеющие сравнитель­но большой период биологического полураспада, оказывают не только локаль­ное, но и системное действие на клетки крови и кровеносные сосуды. Это отно­сится прежде всего к тканевому фактору, простациклину, тканевому активатору плазминогена и его ингибитору. Вещества, секретируемые эндотелием, оказыва­ют как прямое влияние на гемостаз (ФВ, тромбомодулин и др.), так и опосредо­ванное (эндотелии-1 и др.). В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны (вазопрессин, эстрогены), цитокины (интер- лейкин-1 [ИЛ-1], фактор некроза опухолей альфа [ФНО-а]), гемодинамические факторы.

В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндоте­лии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки, в том числе не­значительных, случайных, которые могут иметь место в норме. Секреция атром­богенных веществ обеспечивает тромборезистентность кровеносных сосудов.При функциональных нагрузках на сосуды и при активации эндотелия обра­зование и выделение оксида азота, простациклина, активатора плазминогена и, возвожно, других факторов тромборезистентности возрастает, и это есть прояв­ление неспецифической реакции. Это связано с тем, что регуляция образования атромбогенных факторов, некоторые из которых являются и вазодилататорами (простациклин, оксид азота), во многом зависит от гемодинамических факторов. В настоящее время сформировалось представление о наличии в эндотелии «ме- ханосенсоров», которые располагаются на поверхности эндотелиоцита, в цитоскелете, в местах межклеточных соединений. При увеличении напряжения сдви­га развиваются быстрые (< 1 мин) реакции (выделение NO, PGI2) и медленные (1—6 ч) реакции (увеличение образования NO-синтазы, t-PA, ТФ, тромбомодулина и других факторов). В механизме быстрых реакций большое значение име­ют активация калиевых каналов (в течение миллисекунд), изменение концент­рации Са2+, гиперполяризация мембраны эндотелиоцита, активация G-белков. Медленные реакции связаны с увеличением синтеза тромборегуляторов (t-PA, PAI-1), а также эндотелиальной NO-синтазы. Поскольку напряжение сдвига и другие гемодинамические факторы влияют на эндотелий артерий в большей сте­пени, чем на эндотелий вен, в артериальных сосудах образование атромбоген­ных веществ превышает таковое в венозных сосудах. В норме атромбогенные ве­щества сосудистой стенки не препятствуют гемостазу при повреждении сосудов, но ограничивают процесс тромбообразования; в этом и заключается значение тромборезистентности. При повреждении эндотелия нередко происходит уменьшение образования атромбогенных веществ и увеличение образования тромбогенных факторов, что является риском развития тромбоза. Поскольку тромборезистентность стенки артериальных сосудов значительно выше, чем тромборезистентность стенки ве­нозных сосудов, и это различие сохраняется даже в условиях патологии, тром­боз артерий встречается значительно реже, чем тромбоз вен.

Подробности

Эндотелий – интима сосудов. Он выполняет ряд важных функций, в том числе: регулирует тонус сосудов, способствует изменению их диаметра, является сенсором повреждения сосудистой стенки и может запускать механизм свертывания крови.

 1. Общий план строения сосудистой стенки.

2. Основные функции эндотелия сосудов.

• Регуляция величины сосудистого тонуса и сосудистого сопротивления
• Регуляция текучести крови
• Регуляция ангиогенеза
• Реализация процесса воспаления

3. Основные функции эндотелия реализуются:

1) Сдвигом секреторной функции эндотелия в сторону сосудорасширительных факторов (90% приходится на оксид азота).

2) Ингибированием:

• Агрегации тромбоцитов
• Адгезии белых клеток крови
• Пролиферации гладких мышц

Основные функции эндотелиального слоя сосудистой клетки определяются его синтетическим фенотипом – набором вазоактивных факторов, синтезируемых эндотелием.

4. При дисфункции эндотелия наблюдается:

1) Сдвиг секреторной функции эндотелия в сторону сосудосуживающих факторов

2) Усиление:

• агрегации   тромбоцитов
• адгезии белых клеток крови
• пролиферации  клеток гладких мышц

Что приводит к уменьшению сосудистого просвета, тромбообразованию, появлению очага воспаления и гипертрофии сосудистой стенки.

5. Регуляция текучести крови при участии эндотелия в норме.

6. Сдвиг синтетической активности эндотелиальной клетки в сторону прокоагулянтного фенотипа при нарушении целостности эндотелия или возникновении воспалительного процесса.

7. ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИСИНТЕЗИРУЕТ И ВЫДЕЛЯЯЕТ СУЖИВАЮЩИЕ  И РАСШИРИТЕЛЬНЫЕ ВАЗОАКТИВНЫЕ ФАКТОРЫ:

8. Типы действий вазоактивных факторов, синтезируемых  эндотелием  сосудистой стенки.

9. Основные пути метаболизма арахидоновой кислоты.

Циклооксигеназный путь
Липоксигеназный путь
Эпоксигеназный путь
Трансацилазный (мембранный) путь

Активация фосфолипазы А2 (брадикинином) стимулирует выход арахидоновой кислоты в растворимую часть клетки и ее метаболизм

10. Кооперативный способ активации арахидоновой кислоты.

11. Метаболизм арахидоновой кислоты (АА) при участии фосфолипазы А2 (PLA2).

==>>Воспаление.

12. Метаболиты арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути.

13. Механизм действия нестероидных противоспалительных препаратов с анальгетическим действием.

14. Типы циклооксигеназ . Их стимуляция и ингибирование.

Циклооксигеназа I типа (ингибируется парацетамолом) и II типа (ингибируется диклофенаком)

15. Механизм реализации действия простациклина (PG2) на гладкой мышце сосуда.

16. Схема синтеза эндогенных каннабиноидов.

Эндогенные каннабиноиды(NAEs) –(анандамид) метаболизируются с образованием арахидоновой кислоты и ее последующей деградации.

Механизм действия эндогенного каннабиноида – анандамида на сосудистую стенку:

Быстрая деградация в эндотелии уменьшает расширительный потенциал эндоканнабиноидов.

Влияние анандамида на сопротивление перфузируемого сосудистого русла кишечник (А) и изолированного резистивного мезентериального сосуда (В).

Схема возможного пути метаболизма анандамида, ингибирующего его прямое вазодилятаторное действие на гладкую мышцу сосудов.

17. Эндотелий-зависимое расширение сосудов.

Синтез оксида азота: ключевой элемент – NO-синтаза (конститутивная – работает всегда и индуцибельная – активируется под воздействием определенных факторов)

18. Изоформы NO-синтаз: нейрональная, индуцибильная, эндотелиальная и митохондриальная.

Структура изоформ синтаз оксида азота:

mtNOS –альфа форма nNOS, отличающаяся фосфорилированным  С-концом и двумя измененными аминокислотными остатками.

19. Роль NO-синтаз в регуляции различных функций организма.

20. Схема активации синтеза NO и cGMP в эндотелиальной клетке.

21. Физиологические и гуморальные факторы, активирующие эндотелиальную форму NO-синтазы.

Внутриклеточный путь синтеза и активации эндотелиальной синтазы оксида азота и способы их регуляции.

Факторы, определяющие биодоступность оксида азота.

Участие оксида азота в реакции окислительного стресса.

Влияние пироксинитрита на белки и ферменты клетки.

22. Синтез оксида азота эндотелиальной клеткой и механизм расширения гладкой мышцы сосудов.

23. Гуанилатциклаза – фермент, катализирующий образование цГМФ из ГТФ, структура и регуляция. Механизм расширения сосуда при участии цГМФ.

24. Ингибирование  цГМФ Rho-киназного пути  сокращения гладких мышц сосудов.

25. Вазоактивные факторы, синтезируемые эндотелием и пути реализации их воздействия на  гладкую мышцу сосуда.

26. Открытие эндотелина – эндогенного пептида, обладающего вазоактивными свойствами.

Эндотелин – эндогенный пептид, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудистой системы.

Эндотелин – 21 –членный пептид, обладающий вазоконстрикторными свойствами.

Структура эндотелина-1, Семейство эндотелинов: ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3.

Эндотелин:

Экспрессия разных форм пептида в тканях:

• Эндотелин-1 (эндотелий и гладкая мышца сосудов, сердечные миоциты,  почка и т.д.)
• Эндотелин -2 (почка, мозг, ж-кишечный тракт и т.д.)
• Эндотелин-3 (кишечник, надпочечники)

Механизм синтеза  в тканях: три разных гена –
Препроэндотелин–>биг эндотелин–>эндотелины
*фурин-подобная эндопепт.   эндотелинпревр. ферм.
(клеточная поверхн., внутрикл. визикулы)
Типы рецепторов и эффектов:
 Ета (гладкая мышца – сокращение)
 Етв   (эндотелий-выделение эндотелий-зав. расш. фак. гладкая мышца- сокращение)
Содержание в тканях и крови: фм/мл
увеличение в 2-10 раз при сердечной недостаточности, легочной гипертензии, почечной недостаточности, субарахноидальной геморрагии и т.д.

27. Синтез эндотелина эндотелиальной клеткой и механизм сокращения гладкой мышцы сосуда.

28. Механизм реализации действия эндотелина на гладкую мышцу сосуда в норме и патологии.

29. Патологическая роль эндотелина.

• вазоконстрикция
• гипертрофия
• фиброз
• воспаление

30. Основные факторы гуморальной регуляции сосудистого тонуса, опосредующие свое действие через изменение секреторной функции эндотелия.

• Катехоламины (адреналин и норадреналин)
• Ангиотезин-рениновая система
• Семейство эндотелинов
• АТФ, АДФ
• Гистамин
• Брадикинин
• Тромбин
• Вазопрессин
• Вазоактивный интенстинальный пептид
• Кольцитонин генсвязывающий пептид
• Натрийуретический пептид
• Оксид азота