Сосуд для роста клеток

Сосуд для роста клеток thumbnail

Фа́ктор ро́ста эндоте́лия сосу́дов (VEGF; англ. Vascular endothelial growth factor) — сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимулирования васкулогенеза (образование эмбриональной сосудистой системы) и ангиогенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). В настоящее время известно несколько различных факторов данного семейства (которое, в свою очередь, является подклассом достаточно обширного на сегодняшний день класса факторов роста).

Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации, когда циркуляция крови недостаточна. Концентрация VEGF в сыворотке крови повышена при бронхиальной астме и сахарном диабете. Основные функции VEGF — создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, обеспечение коллатерального кровообращения (создание новых сосудов при блокировании уже имеющихся).

Повышенная активность VEGF может привести к возникновению различных болезней. Так, со́лидные раковые опухоли не могут вырасти крупнее некоторого ограниченного размера, не получив адекватного кровоснабжения; опухоли же, способные экспрессировать VEGF, могут расти и метастазировать. Избыточная экспрессия VEGF может вызвать сосудистые заболевания тех или иных частей тела (в частности, сетчатки глаз). Некоторые созданные в последние годы лекарственные препараты (такие, как бевацизумаб) способны, ингибируя VEGF, контролировать или замедлять течение таких заболеваний.

Текущие исследования показывают, что белки VEGF — не единственный активатор ангиогенеза. В частности, FGF2[en] и HGF[en] также являются мощными ангиогенными факторами.

Классификация[править | править код]

Наиболее важную роль в организме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста (PGF) и белки VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D. Все они были обнаружены позже, чем VEGF-A (до их обнаружения белок VEGF-А назывался просто VEGF).
Наряду с перечисленными были открыты белок VEGF, кодируемый вирусами (VEGF-E), и белок VEGF, содержащийся в яде некоторых змей (VEGF-F).

Активность белка VEGF-А изучалась (как следует из его названия) в основном на клетках эндотелия сосудов, хотя он оказывает влияние на функционирование и других типов клеток (например, стимулирует миграции моноцитов/макрофагов, действует на нейроны, клетки раковых опухолей, почечные эпителиальные клетки). В исследованиях in vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и их миграции. VEGF-A также усиливает и увеличивает проницаемость микрососудов и был первоначально назван «Сосудистый фактор проницаемости».

Альтернативная классификация[править | править код]

Понятие «белков VEGF» — широкое понятие, охватывающее две группы белков, которые возникают в результате альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК) одного гена, содержащего 8 экзонов. Эти две группы различаются сайтом сплайсинга терминального 8-го экзона: белки с проксимальным сайтом обозначаются как VEGFxxx, а с дистальным — как VEGFxxxb. Кроме того, альтернативный сплайсинг 6-го и 7-го экзонов изменяет их гепарин-связывающие свойства и аминокислотный состав (у людей: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; у грызунов ортологи этих белков содержат на одну аминокислоту меньше). Эти области имеют важные функциональные последствия для вариантов VEGF, так как сайт сплайсинга терминального участка (8-й экзон) определяет, будут ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, используемый в ходе ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, используемый в нормальной ткани). Кроме того, включение или исключение 6-го и 7-го экзонов обеспечивают взаимодействия с гепарансульфатными протеогликанами и нейропилиновыми корецепторами на поверхности клетки, увеличивая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что у мышей белок VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярных зонах, не оказывающим ангиогенных эффектов.

Рецептор VEGF[править | править код]

Все члены семейства белков VEGF стимулируют клеточный отклик, связываясь с рецепторами с тирозинкиназной активностью на поверхности клетки; активизация данных белков происходит путём их трансфосфорилирования. Все VEGF-рецепторы имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулин-подобных областей, один трансмембранный участок и внутриклеточную часть, содержащую тирозинкиназный домен.

Известно три типа рецепторов, которые обозначаются как VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Также, в зависимости от альтернативного сплайсинга, рецепторы бывают мембраносвязанные и свободные.

Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (KDR/Flk-1); при этом рецептор VEGFR-2 выступает как посредник почти во всех известных реакциях клетки на VEGF. Функции рецептора VEGFR-1 определены менее чётко (хотя полагают, что он модулирует сигналы VEGFR-2). Ещё одна функция VEGFR−1 — он может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от рецептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при ангиогенезе во время развития зародыша).

Белки VEGF-C и VEGF-D (но не VEGF-A) являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3), выступающего посредником лимфангиогенеза[en].

Продукция клетками[править | править код]

Производство белков VEGFxxx может быть вызвано в клетках, которые не получают достаточного количества кислорода. Когда клетка испытывает дефицит в кислороде, она производит один из факторов транскрипции — фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). Данный фактор (помимо других функций — в частности, модуляции эритропоэза, т. е. процесса образования эритроцитов в костном мозге) стимулирует высвобождение белков VEGFxxx. Циркулирующий белок VEGFxxx затем связывается с VEGF-рецептором на клетках эндотелия и активирует действие тирозинкиназы, запуская ангиогенез.

Факторы транскрипции HIF-1α и HIF-1β постоянно производятся организмом, однако фактор HIF-1α при наличии кислорода чрезвычайно неустойчив (так что в аэробных условиях его содержание резко падает). Если же клетка испытывает гипоксию, то фактор HIF-1α сохраняется, и комплекс HIF-1α / HIF-1β стимулирует выпуск белков VEGF.

Клиническое значение[править | править код]

Роль VEGF в патологии[править | править код]

Уровень VEGFxxx коррелирует с неблагоприятных прогнозом при раке молочной железы. Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выздоровления с этими опухолями при избыточной экспрессии VEGF. Сверхэкспрессия VEGFxxx может быть первым шагом в процессе метастазирования — шагом, который включает «ангиогенный» переключатель. Хотя VEGFxxx связан с плохой выживаемостью, его точный механизм действия в прогрессии опухоли остается неясным.

Белки VEGFxxx также выделяются при ревматоидном артрите в ответ на ФНО-α, вызывая повышение сосудистой проницаемости и отёки, а также стимулирование ангиогенеза (формирование капилляров).

VEGFxxx играет важную роль при диабетической ретинопатии. Микроциркуляторные проблемы в сетчатке людей с диабетом могут привести к ишемии сетчатки, что приводит к высвобождению VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. Активность VEGFxxx, в свою очередь, способна привести к образованию новых кровеносных сосудов в сетчатке (предвещая изменения, которые могут представлять угрозу для зрения).

Читайте также:  Что такое цветовое дуплексное сканирование сосудов

Важное значение имеют белки VEGFxxx в патологии влажной формы возрастной макулодистрофии, являющейся ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. У сосудистой патологии возрастной макулодистрофии наблюдается определённое сходство с диабетической ретинопатией, хотя причины заболевания и типичный источник неоваскуляризации отличаются.

Сывороточный уровень белка VEGF-D значительно выше (по сравнению со среднестатистической нормой) у больных с ангиосаркомой[1].

У пациентов, страдающих от эмфиземы легких, было установлено снижение уровня VEGF в лёгочных артериях.

В почках повышенная экспрессия VEGFxxx в клубочках непосредственно вызывает гломерулярную гипертрофию, связанную с протеинурией.

Изменения уровня VEGF могут указывать на ранние стадии развития преэклампсии.

Анти-VEGF терапия[править | править код]

Анти-VEGF терапия играют важную роль в лечении некоторых видов рака (в частности — рака почки[2][3][4]), диабетической ретинопатии, тромбоза вен сетчатки и влажной формы возрастной макулодистрофии. Она может включать использование моноклональных антител (таких, как бевацизумаб — торговое название Авастин), производных антител (таких, как ранибизумаб — Lucentis), или принимаемых перорально низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, стимулируемых VEGF: лапатиниб — Tykerb, сунитиниб — Сутент, сорафениб — Нексавар, акситиниб — Inlyta и пазопаниб — Votrient (некоторые из этих лекарств действуют на VEGF-рецепторы, а не на белки VEGF). ТГК и каннабидиол подавляют VEGF и замедляют рост глиомы.

Г. Бергерс и Д. Хананан пришли в 2008 г. к заключению, что препараты, ингибирующие белок VEGF или VEGF-рецепторы, демонстрируют терапевтическую эффективность на мышиной модели рака и на всё увеличивающемся числе злокачественных опухолей человека. Но «польза от их использования — преходящая и сопровождается возобновлением роста и прогрессии опухоли»[5].

Более поздние исследования последствий использования ингибиторов VEGF показали, что они, будучи способными замедлить рост первичной опухоли, могут иногда содействовать её метастазированию.

Доклинические испытания показали, что уровень VEGF также снижают тиазолидиндионы (используются для лечения сахарного диабета 2-го типа и заболеваний, связанных с ним), и это воздействие на клетки гранулёзы дает возможность использовать тиазолидиндионы при синдроме гиперстимуляции яичников.

Примечания[править | править код]

  1. Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  Serum concentrations of vascular endothelial growth factor-D in angiosarcoma patients // British Journal of Dermatology, 150 (1), 2004. — P. 160—161. — doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x — PMID 14746640.
  2. ↑ Алексеев, Шегай, 2007, с. 9.
  3. ↑ Алексеев, Калпинский, 2010, с. 16, 20.
  4. ↑ Носов, 2012, с. 189.
  5. Bergers G., Hanahan D.  Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat. Rev. Cancer, 8 (8), 2008. — P. 592—603. — doi:10.1038/nrc2442 — PMID 18650835.

Литература[править | править код]

  • Алексеев Б. Я., Шегай П. В.  Таргетная терапия распространённого рака почки // Онкоурология. — 2007. — № 4. — С. 6—11.
  • Алексеев Б. Я., Калпинский А. С.  Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация // Онкоурология. — 2010. — № 4. — С. 16—23.
  • Носов Д. А.  Диссеминированный рак почки: современные возможности лекарственного лечения // Практическая онкология. — 2012. — Т. 15, № 3. — С. 185—195.

Ссылки[править | править код]

Vascular Endothelial Growth Factors в указателе Medical Subject Headings Национальной медицинской библиотеки США

Источник

В 1628 году английский врач Уильям Гарвей открыл кровообращение, а спустя некоторое время, в 1661 году, итальянский медик Марчелло Мальпиги — мельчайшие сосудики, капилляры, соединяющие артерии и вены у животных и человека. Сегодня наука о сердечно-сосудистой системе, ее функциях, заболеваниях — одна из ключевых в медицине, однако лишь недавно, в конце ХХ века, ученым пришло в голову, что кровеносные сосуды играют важную роль и в опухолевом росте. Теперь уже никто из медиков не сомневается, что раковая опухоль не может расти без постоянно образующихся вокруг нее новых сосудов.

Злокачественной опухоли для роста требуются кислород и питательные вещества.

Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Они жестко связаны между собой и с оболочкой сосуда, которая служит им подложкой.

Американский хирург Джуда Фолкман более 30 лет назад впервые высказал гипотезу о том, что если каким-либо способом прекратить рост сосудов, питающих опухоль, то ее дальнейшее развитие и метастазирование прекратятся.

Процесс ангиогенеза начинается с разрушения сосудистой оболочки ферментами — протеазами, которые под действием молекул фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) вырабатывают активированные клетки эндотелия.

Продукт метаболизма грибковых микроорганизмов фумагиллин — один из наиболее сильных блокаторов роста сосудов. Его синтетический аналог TNP-470 стал первым ангиостатическим препаратом, прошедшим клинические испытания.

На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагиллин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А — контрольный образец.

Фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) синтезируется в растущей раковой опухоли.

Активированные ФРЭС эндотелиальные клетки производят специальные ферменты — металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, ‘сделанный’ из белков и полисахаридов.

В настоящее время ученые проверяют возможность применения различных блокаторов ангиогенеза в лечении рака. Блокаторы (ангио-статики) подразделяются на разные категории в зависимости от механизма их действия.

Первый класс блокаторов ангиогенеза — молекулы, тормозящие размножение эндотелиальных клеток.

Ко второму классу блокаторов антогенеза относятся вещества, действующие на разных этапах каскада передачи сигнала. Среди них — антитела к ФРЭС, блокирующие рецептор, и интерферон-a, тормозящий секрецию ФРЭС опухолевыми клетками.

К третьей группе блокаторов относятся вещества, ‘выключающие’ ферменты, которые расщепляют матрикс. В результате эндотелиальные клетки теряют способность перемещаться и образовывать новые сосуды.

Злокачественной опухоли для роста требуются кислород и питательные вещества.

На протяжении жизни в организме взрослого здорового человека новые кровеносные сосуды и капилляры обычно не образуются. Но после ушиба, пореза, инсульта, ранения и любого другого разрушительного воздействия необходимо восстановить кровоснабжение поврежденных тканей. Вот тогда в организме и «запускается» естественный процесс формирования новых сосудов, называемый ангиогенезом. Во время ангиогенеза эндотелиальные клетки, из которых состоят внутренние стенки сосудов, начинают интенсивно размножаться, и образовавшиеся новые каппиляры прорастают в поврежденные ткани. В организме женщины кровеносные сосуды образуются еще и во время месячного репродуктивного цикла и при беременности.

Хотя post factum многое представляется само собой разумеющимся, но прошло немало лет, прежде чем медики догадались, что для интенсивного размножения опухолевых клеток нужны кислород и питательные вещества, поэтому быстрорастущая злокачественная опухоль требует крови больше, чем, скажем, липома, доброкачественная опухоль из жировой ткани. А значит, по мере развития раковая опухоль должна прорастать новыми кровеносными сосудами.

Читайте также:  Воздух в сообщающихся сосудах

В 1971 году появилась статья американского хирурга Джуды Фолкмана, в которой впервые было высказано предположение, что рост опухолей, превышающих в диаметре несколько миллиметров, возможен только в случае формирования и прорастания в них мелких капилляров. В 1982 году американские ученые Ваупель, Каллиновски и Окуниефф показали, что во всех злокачественных опухолях действительно идет интенсивное новообразование сосудов. Верно и обратное — если образование новых сосудов прекращается, то дальнейший рост опухоли становится невозможен.

Открытие Фолкмана послужило началом целой череды научных достижений, в результате которых на свет явилась стройная теория ангиогенеза. Согласно ей образование сосудов в раковой опухоли, так же как и в любой поврежденной ткани, протекает в несколько стадий. Что же побуждает организм образовывать новые капилляры?

АКТИВАТОРЫ РОСТА НОВЫХ СОСУДОВ

Оказывается, некоторые ткани организма, да и сами быстрорастущие опухолевые клетки вырабатывают белковые молекулы, стимулирующие прорастание кровеносных капилляров. Такие молекулы называют факторами роста. Самый важный из них — фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), более известный под английским названием «vascular endothelial growth factor (VEGF)», — выделил в 1989 году французский медик Наполеон Феррара. Сегодня специалистам известна структура гена, отвечающего за синтез этого вещества, а концентрация ФРЭС в опухоли служит диагностическим показателем скорости ее роста (злокачественности). За прошедшие с тех пор почти два десятка лет ученые открыли множество (около 20) сигнальных молекул, стимулирующих образование новых сосудов.

Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются на поверхности эндотелиальных клеток, составляющих внутреннюю оболочку сосудов, со специальными белковыми структурами — рецепторами. Рецепторы проявляются под влиянием веществ, которые вырабатывает злокачественная опухоль. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет. Как только молекула ФРЭС связалась с рецептором, инициируется целый каскад биохимических событий: клетки эндотелия начинают интенсивно делиться и «запускают» синтез ферментов — металлопротеаз, которые расщепляют обволакивающий эндотелий внеклеточный матрикс и оболочку сосудов. В образовавшиеся «дырки» эндотелиальные клетки выходят наружу и мигрируют по направлению к опухоли.

Ферменты — металлопротеазы, переваривающие белки, как бы «расплавляют» ткани перед прорастающими сосудами, помогая им продвигаться к цели. Как только кровеносный капилляр окончательно сформировался, активность протеаз падает и ткань вокруг нового сосуда снова «затвердевает». Особенность металлопротеаз состоит в том, что в их активном центре находится атом цинка. Этим опухолевые ферменты отличаются от большинства других природных ферментов, расщепляющих белки, например желудочного пепсина или трипсина поджелудочной железы. Таким образом, ФРЭС и другие факторы роста, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют не только рост, но и формирование и продвижение капилляров в глубь опухоли.

Факторы роста совершенно необходимы здоровому организму для восстановления кровотока при различных повреждениях, но их избыток может стать роковым для онкологического больного. Повышение синтеза ФРЭС стимулирует метастазирование опухолей — под воздействием этого вещества раковые клетки выходят в кровяное русло и распространяются по всему организму. С другой стороны, ФРЭС играет и положительную роль — прорастающие в опухоли сосуды формируют в ней своеобразный мягкий скелет, который удерживает клетки на месте, не давая им метастазировать.

Кстати, при недостатке кислорода выработка ФРЭС и других факторов роста усиливается — ведь организму нужно скомпенсировать гипоксию увеличением кровотока. Отсюда можно сделать вывод об увеличении риска онкологических заболеваний при снижении концентрации кислорода в воздухе из-за уничтожения зеленых насаждений, загрязнения окружающей среды и т.д. Также доказано, что молекулы, вырабатывающиеся в организме человека при стрессе, одновременно стимулируют синтез ФРЭС. Этот факт наводит на мысли о пагубной роли нер-вного напряжения в возникновении раковых опухолей.

ВЕЩЕСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ РОСТУ НОВЫХ СОСУДОВ

По счастью, помимо молекул, способствующих прорастанию опухоли сосудами, в организме синтезируются и собственные факторы, препятствующие росту сосудов (ингибиторы). В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов. При многих серьезных заболеваниях организм как бы теряет контроль над поддержанием этого равновесия. Смещение равновесия в сторону избыточного формирования новых сосудов происходит при онкологических заболеваниях, диабете, ревматоидном артрите и т.д. При таких опасных недугах, как заболевания коронарных артерий, инсульт, напротив, скорость роста новых сосудов явно ниже нормы.

Первым известным природным веществом, тормозящим рост новых сосудов, стал гликопротеин тромбоспондин, вырабатываемый различными клетками, в том числе и клетками стенок кровеносных сосудов. Тромбоспондин тормозит размножение и прикрепляемость эндотелиальных клеток, сдерживая таким путем рост капилляров.

Клиницистам-онкологам давно известно, что первичная опухоль сдерживает рост метастазов. Эффективное подавление или хирургическое удаление первичной опухоли ведет к бурному росту опухолей вторичных. Причина этого явления оставалась неизвестной, пока первооткрыватель роли ангиогенеза в опухолевом росте Фолкман не высказал предположение, что первичная опухоль выделяет какое-то вещество, сдерживающее прорастание сосудов в своих «детках», не давая метастазам расти. Гипотеза блестяще подтвердилась. В 1994 году американец Майкл О’Рейли выделил из мочи мышей с привитой карциномой вещество, которое подавляло рост капилляров. Оно представляет собой фрагмент молекулы содержащегося в крови белка плазминогена. Соединение назвали «ангиостатином» (стабилизирующим сосуды). Оказалось, что при удалении первичной опухоли фактор, сдерживающий рост метастазов, исчезает. В результате вторичные опухоли начинают быстро прорастать новыми сосудами и развиваться. Механизм действия ангиостатина в настоящее время интенсивно изучается.

В 1997 году тот же О’Рейли при исследовании культуры клеток злокачественной опухоли гемангиоэндотелиомы выделил еще один мощный блокатор формирования кровеносных сосудов — эндостатин. Это вещество является частью молекулы полипептида коллагена. Эндостатин активирует программируемую гибель эндотелиальных клеток и, вероятно, тормозит процесс их активации, размножения и миграции.

Помимо тромбоспондина, ангиостатина и эндостатина в органах и тканях животных исследователи обнаружили множество веществ, которые подавляют рост капилляров. К таким веществам относятся некоторые гормоны, фрагменты гепарина и др. Из известных природных ингибиторов можно назвать интерфероны, которые, кстати, борются и с вирусами. Однако как названные вещества, так и многие другие свойственные организму продукты обмена веществ обладают многофункциональным действием и из-за побочных эффектов не могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов. Тем не менее интерес ученых к этой группе соединений не ослабевает.

Читайте также:  Средства укрепляющие стенки сосудов

“СОСУДИСТЫЙ” ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА

Долгое время противораковая терапия была направлена лишь на подавление роста опухолевых клеток и усиление иммунного ответа. Сейчас уже ясно, что без формирования новых сосудов не может быть роста злокачественных опухолей. Лишенные возможности стимулировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли перестают расти. Поэтому появился новый класс ангиостатиков, то есть лекарств, тормозящих прорастание новых кровеносных сосудов. Такие соединения очень перспективны для борьбы со злокачественными опухолями на любой стадии их развития. Более того, существующие сейчас препараты эффективны по отношению к определенным опухолям, а блокаторы роста сосудов могут стать универсальным средством противораковой терапии, причем тем более эффективными, чем злокачественнее опухоль.

Естественно, что первоначально при поиске блокаторов ангиогенеза предпочтение исследователей было отдано природным веществам, присущим организму, поскольку они, как принято считать, не вызывают побочных эффектов. Применение природного ингибитора ангиостатина у животных резко подавляло рост таких опухолей, как меланома, гемангиома, карциномы различной локализации, фибросаркома и др. Ангиостатин переводит опухоль сначала в «сонное» состояние, а затем активирует в ней «клеточное самоубийство» — апоптоз. Особенно эффективно применение ангиостатина в сочетании с обычно используемыми химиотерапевтическими средствами. Введение препаратов сразу после операции существенно снижает риск метастазирования.

По противоопухолевой активности другой природный ингибитор — эндостатин сильнее, чем ангиостатин. Уже в малых дозах он предотвращает метастазирование крупных опухолей, а в больших — оказывает мощное тормозящее действие на рост первичных опухолей, таких, как карциномы, саркомы и меланома, вызывая в некоторых случаях их полную гибель. Очевидно, после разработки методов получения ангиостатина и эндостатина в промышленных масштабах эти препараты получат широкое клиническое применение, поскольку существенных побочных реакций при их использовании даже в больших дозах пока не выявлено.

Впрочем, история фармации знает массу примеров, когда вещества, рожденные в пробирке по образу и подобию природных, оказывались и более эффективными, и более безопасными. Если взглянуть назад, то нетрудно убедиться в том, что биологическая и синтетическая химия всегда жили в тесном содружестве. Не «растекаясь мыслью по древу», укажу лишь на то, что первыми противоопухолевыми средствами были природный алкалоид колхицин, выделенный из безвременника подснежного, меркаптопурин — производное пурина, одного из метаболитов нуклеиновых кислот, и эмбихин — полученный модификацией молекулы отравляющего газа иприта, которого в природе нет, и лучше бы и не было.
При создании новых лекарственных препаратов ученые работают в трех направлениях: а) получение новых веществ на основе знания молекулярных процессов, в которые требуется вмешаться; б) создание аналогов природных веществ, уже зарекомендовавших себя в клинике; в) скрининг («просеивание через сито») множества веществ, которые просто завалялись на полке и вроде бы должны действовать. Примеры новых ангиостатиков хорошо иллюстрируют эту схему.

Первый класс веществ, которые сейчас испытываются в качестве противоопухолевых препаратов, — соединения, непосредственно блокирующие рост эндотелиальных клеток. К этой категории веществ относится уже упомянутый природный белок эндостатин. Его синтетический аналог комбрестатин А4 — химическая модификация соединения, содержащегося в древесине южноафриканского дерева Combretum caffrum, — проходит клинические испытания. Препарат также проявляет способность подавлять размножение клеток сосудов, стимулируя клеточный апоптоз. В настоящее время большое внимание уделяется созданию веществ, блокирующих размножение уже активированных клеток эндотелия. Из них наиболее удачным по активности и малой токсичности является синтетический препарат TNP-470, прошедший клинические испытания при раке почек, шейки матки и саркоме Капоши.

Ко второй группе препаратов, тормозящих рост сосудов, относятся природные или синтетические вещества, так или иначе блокирующие передачу сигнала на рецепторы факторов роста. Как уже было сказано, ФРЭС взаимодействует с эндотелиальными клетками посредством специальных белковых структур — рецепторов. Клетки здорового организма к этим веществам — блокаторам рецепторов нечувствительны. Клинические испытания проходят препараты антител к ФРЭС, которые эффективно блокируют рецепторы ФРЭС, не давая молекуле фактора роста запустить биохимический каскад, приводящий к прорастанию новых сосудов. Уже понятно, что лекарственные препараты на основе антител замедляют опухолевый рост и продлевают жизнь пациентам. Фактически антитела к ФРЭС — пока единственное антиангиогенное лекарство, уже появившееся на мировом фармацевтическом рынке. Ученые также синтезировали несколько молекул — аналогов ФРЭС, блокирующих рецепторы. Эти вещества тестируются в онкологических клиниках.

На стадии клинических испытаний находится и печально известный препарат талидомид. Почти полвека тому назад он применялся в качестве снотворного, но вызывал уродства плода у беременных женщин. Как случайно выяснилось впоследствии, это было связано с нарушением образования необходимых для роста плода сосудов, хотя механизм действия соединения так и остался до конца не выясненным. Талидомид оказался эффективным при лечении больных миеломой, раком простаты и легких, саркомой и ганглиобластомой.

К третьей группе веществ, подавляющих прорастание сосудов, а следовательно, и рост опухоли, относятся блокаторы (ингибиторы) активности опухолевых ферментов — металлопротеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс и оболочку сосуда, давая клеткам эндотелия возможность мигрировать в сторону опухоли. В недавнее время созданы вещества, которые блокируют ионы металлов, входящих в активный центр ферментов, выводя ферменты опухоли из строя и тем лишая ее способности расти. Разработка препаратов такого типа действия — приномастата, маримастата и СOL-3 — находится на стадии клинических испытаний.

Главное достоинство новых препаратов по сравнению с применяемыми в настоящее время состоит том, что они не подавляют размножение других быстрорастущих клеток, например клеток кишечника и крови, но действуют избирательно на опухоли, причем именно злокачественные. Имеет значение и их относительная универсальность. Вещества, подавляющие рост сосудов опухоли, приходят если не на смену, то, во всяком случае, на серьезную помощь известным химиотерапевтическим средствам. На сегодняшний день уже более десяти тысяч пациентов прошли курсы лечения ангиостатиками. Но по-прежнему многие вопросы остаются без ответа — каких побочных эффектов можно ждать от антиангиогенной терапии, как долго может продолжаться курс лечения и не найдут ли опухолевые клетки какой-либо обходной путь, чтобы «опутать себя» кровеносными сосудами? Ответ на них — лишь вопрос времени.

Источник