Тимолол при гемангиоме его действие на сосуды

Романов Д.В., Казинская Н.В.

Младенческая гемангиома (МГ) является одной из наиболее распространенных доброкачественных опухолей детского возраста. Частота заболеваемости составляет 8-10% всех новорождённых детей. Более чем в 60% случаев младенческие гемангиомы располагаются в области головы и шеи [1]. МГ активно начинает развиваться в первые недели жизни и может достигать пика своего развития к 5-6 мес. жизни ребенка. Наиболее эффективным является лечение на ранней стадии развития младенческой гемангиомы – в фазу пролиферации. Это позволяет избежать осложнений не только косметических, но и функциональных, таких как: амблиопия, астигматизм, асимметричный экзофтальм, косоглазие [2-4].

Кроме того, раннее лечение может облегчить психическое состояние родителей и избежать впоследствии психологических проблем у ребенка. Традиционно методы лечения сводятся к применению гормонотерапии. Однако длительное их использование может приводить к развитию гипертонии, глаукомы, миопатии, снижению веса и увеличению роста [5].

В России применяется близкофокусная рентгенотерапия, но в мире этот метод считается устаревшим и опасным в связи с возможным спустя 20-25 лет развитием опухолей у детей [6]. Другие альтернативы хирургии, такие как, например, инъекции стероидов, могут вызывать серьезные осложнения: деформацию век, развитие повышенного внутриглазного давления, а также приводить к возможной окклюзии центральной артерии сетчатки [7].

Пероральный прием пропранолола в настоящее время является одним из наиболее эффективных вариантов лечения младенческих гемангиом [8]. Его терапевтический эффект складывается из нескольких механизмов: сужение сосудов и снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEFG), пролиферация клеток сосудов прекращает полностью их рост [8].

Хотя терапия пропранололом считается безопасным способом лечения, его использование может сопровождаться неблагоприятными реакциями: такими как: бронхоспазм, аритмия, брадикардия, гипотония и гипогликемия [9].

Впервые успешные результаты применения раствора тимолола 0,5% для лечения младенческой гемангиомы у ребенка были описаны в 2010 г. [10]. Эффективное местное применение бета-блокаторов для лечения младенческих гемангиом было продемонстрировано во многих странах мира [11].

Цель

Изучить эффективность применения аппликационной (местной) терапии младенческих гемангиом области орбиты неселективным бета-блокатором.

Материал и методы

В ДГКБ святого Владимира в 2013-2015 гг. было проведено исследование эффективности применения аппликационной (местной) терапии младенческих гемангиом области орбиты неселективными бета-блокаторами у пациентов в возрасте от одной недели до 12 мес. жизни. Использовался препарат Timolol (Arutimol) 0,5% в виде глазных капель. Исследование пациентов с младенческими гемангиомами проводилось с информированного согласия, подписанного родителями.

Пролечено 123 ребенка с младенческими гемангиомами в области глазницы и век. Произведена оценка эффективности применения тимолола 0,5% – у 102 (83%) девочек и 21(17%) мальчика.

Сравнительное исследование эффективности применения тимолола 0,5% проведено в зависимости от возраста пациентов. Пациенты были распределены на 2 группы. Группа «А» – дети в возрасте от одного до 6 мес. жизни (42 пациента – 34,1%). Группа «Б» – дети в возрасте 7-12 мес. жизни (81 пациент – 65,9%).

По клиническому проявлению младенческих гемангиом и способу применения неселективного бета-блокатора в каждой клинической группе выделены 3 подгруппы. За основу клинической дифференцировки младенческих гемангиом взята международная классификация ISSVA (Международного общества изучения сосудистых аномалий), принятая в 2015 г. (рис.1).

К поверхностным младенческим гемангиомам относили пациентов с накожными проявлениями младенческой гемангиомы в области глазницы. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) патологические изменения глубоких структур области глазницы не выявлялись, изменения наблюдались лишь в пределах верхних слоев кожи. В этой группе пациентов Тимолол 0,5% наносился непосредственно на сосудистое образование.

У пациентов с глубокими младенческими гемангиомами при УЗИ образования локализовались подкожно и представляли собой отграниченные гиперваскуляризированные опухолевидные образования. Младенческие гемангиомы в большинстве случаев локализировались в области медиального угла глаза, в области верхнего края глазницы. На поверхности кожи патологические элементы младенческой гемангиомы не определялись. В случае распространения гемангиомы на область глазницы отмечалось смещение глазного яблока. В этой группе пациентов тимолол 0,5% применялся в виде инстилляций в конъюнктивальную полость непосредственно на область гемангиомы.

Пациенты с комбинированными младенческими гемангиомами, сочетающими в себе накожные и подкожные элементы, представлены на рис. 2. На коже определялись ярко-красные сливные папулы и телеангиоэктазии. Определялось объемное опухолевидное образование. При УЗИ образования локализовались накожно и подкожно и представляли собой отграниченные гиперваскуляризированные опухолевидные образования. В большинстве случаев младенческие гемангиомы локализировались в области медиального угла глаза, в области верхнего края глазницы. В этой группе пациентов тимолол 0,5% применялся в виде инстилляций в конъюнктивальную полость и наносился на поверхность кожи, непосредственно на патологическое образование.

Раствор Тимолола 0,5% всем пациентам применяли каждые 8 часов три раза в сутки. Основным требованием при нанесении препарата на поверхность гемангиомы было время экспозиции, т.е. время нахождения препарата на поверхности кожи должно было быть не менее 10-15 минут. Данный временной период обусловлен особенностью фармакологического действия тимолола 0,5% при нанесении на кожу.

Применение раствора препарата в виде инстилляций на область патологических образований осуществлялось по 1-2 капле 3 раза в день.

Все родители перед началом терапии были проинформированы о возможном развитии побочных эффектов, таких как изменения сна (поверхностный, «чуткий» сон), возможного развития местной аллергической реакции.

Все пациенты также проходили предварительную контрольную электрокардиографию (ЭКГ) и УЗИ сердца (оценка параметров фракции выброса левого желудочка), и далее в процессе терапии исследования повторялись через неделю с момента начала курса.

Перед началом терапии всем детям проводилось УЗИ с целью оценки глубины патологического процесса. Исследование проводилось на ультразвуковом аппарате GE Loqic 7 и GE Loqic P5 датчиками с частотой от 9 до12 МГц. Младенческие гемангиомы по данным УЗИ, толщиной до 3 мм относились к поверхностным образованиям, более 3 мм – к комбинированным образованиям. Глубокие младенческие гемангиомы определялись подкожно, толщина образования роли не играла.

Критерием оценки динамики патологического процесса и результативности медикаментозной терапии являлась фоторегистрация младенческой гемангиомы и УЗИ патологического образования в динамике (один раз в месяц). Фоторегистрация проводилась один раз в неделю. Критериями оценки фотографий были изменение цвета младенческих гемангиом, выраженность и объем папул, визуальное уменьшение толщины образования.

Все пациенты были обследованы офтальмологом до и после начала лечения бета-блокатором. В случае уменьшения размеров глазной щели, закрытия взора пациенты проходили углубленный офтальмологический осмотр: проводилось УЗИ глазниц, определение рефракции под мидриазом, тонометрия для исключения развития гипотонии.

У всех пациентов производилось измерение параметров глюкозы крови, так как блокада бета-рецепторов может вести к гипогликемии из-за снижения гликогенолиза, глюконеогенеза и липолиза.

Результаты

По клиническому эффекту результаты применения бета-блокаторов были разбиты на 3 группы: хорошие, удовлетворительные и отрицательные.

К хорошим результатам отнесена полная инволюция младенческой гемангиомы. У пациентов на фоне проведения терапии отмечалось полное выздоровление младенческой гемангиомы без визуальных остаточных проявлений. Отсутствовали патологические изменения по данным УЗИ.

К удовлетворительным результатам – в области гемангиомы определялись остаточные элементы: розовые папулы, элементы фиброзной ткани, телеангиоэктазии. По данным УЗИ отмечались элементы фиброзно-жировой ткани без признаков кровотока в патологической ткани.

К отрицательным результатам отнесено полное отсутствие терапевтического эффекта от проводимой терапии в течение месяца. Отсутствие терапевтического эффекта наблюдалось как по данных фоторегистрации, так и по данным УЗИ.

В результате проведенного лечения бета-блокаторами в группе «А» (дети с МГ в возрасте до 6 мес. жизни) полная инволюция достигнута в 89% случаев. Отрицательный результат выявлен только в 2% случаев. Результаты лечения в группе «Б» отличались от результатов лечения в группе «А», эффективность была значительно ниже (дети с МГ в возрасте 7-12 мес.). Полная инволюция наблюдалась только в 10% случаев, в 63% случаев после проведения лечения на фоне значительного уменьшения объема образования оставались остаточные элементы гемангиомы, отрицательный результат выявлен в 27% случаев (рис. 4).

Таким образом, в результате проведенного нами анализа установлено, что наиболее эффективное применение аппликационной медикаментозной терапии препарата группы бета-блокаторов наблюдалось у детей в группе «А» (пациенты в возрасте от 1-6 мес. жизни).

Эффективность применения аппликационной терапии у детей в группе «А» обусловлена применением тимолола 0,5% в период фазы пролиферации младенческих гемангиом (фаза пролиферации завершается к 5-6 мес. жизни). Вид младенческой гемангиомы не влиял на результат терапии. Положительный эффект достигался при любом виде младенческой гемангиомы, а также при любом варианте нанесения медикаментозного средства на образования. Данное обстоятельство подтверждается известными исследованиями в области медикаментозной терапии МГ. В частности, по мнению большинства авторов, применение препарата группы бета-блокаторов Пропранолола при лечении младенческих гемангиом наиболее эффективно в период активной пролиферации и рекомендуется в возрасте с одного до 6-8 мес. жизни [8, 9] .

Применение аппликационной терапии препаратом Тимолол 0,5% у детей из группы «Б» было менее эффективным. По нашему мнению это обусловлено несколькими факторами:

• наличие больших объемов патологического процесса (больших младенческих гемагиом);

• возрастным изменением кожного покрова: созреванием к 6-7 мес. сальных и потовых желез и повышением барьерных свойств;

• нарушение проницаемости для лекарственного вещества через кожу, возможно, из-за недостаточной концентрации препарата.

На фоне проведенной терапии ни у одного из пациентов не были отмечены побочные действия. Параметры глюкозы крови в ходе терапии достоверно не изменялись (в среднем составляли 3,2-4,1 ммоль/л). Показатели сердечной деятельность (ЭКГ, УЗИ сердца – оценка фракции выброса левого желудочка) в ходе лечения не претерпели изменений. Характерные побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающие при системной терапии бета-блокаторами (развитие брадикардии, нарушения ритма, развитие бронхоспазма, снижение уровня глюкозы крови) у пациентов, получающих аппликационную терапию тимололом 0,5%, нами не отмечались.

При офтальмологическом осмотре в ходе ежемесячной оценки состояния глаз патологические изменения внутриглазного давления также не были выявлены.

Таким образом, применение бета-блокаторов при местном применении в виде инстилляций тимолола 0,5% в течение 3-6 мес. при младенческой гемангиоме безопасно. Эффективность предложенного метода наглядно показывают следующие клинические примеры:

Клинический пример 1.

Младенческая гемангиома в области глазницы слева у ребенка первого месяца жизни из группы «А» (рис. 3). На фоне проводимой терапии (курс тимолола 0,5%) достигнут хороший клинический результат. Отмечена полная инволюция младенческой гемангиомы.

Клинический пример 2.

Младенческая гемангиома в области верхнего века слева у ребенка первого месяца жизни из группы «А»(рис. 4). На фоне проведенного курса лечения тимололом 0,5% достигнут хороший клинический результат. Отмечалось уменьшение размеров образования, исчезли накожные проявления младенческой гемангиомы. Наблюдались лишь бледно-розовые телеангиоэктазии и незначительное утолщение кожи в области края века. Данные изменения не требовали лечения.

Клинический пример 3.

Комбинированная младенческая гемангиома в области глазницы справа (рис. 5)у ребенка второго месяца жизни из группы «А». По данным УЗИ на момент начала терапии отмечалось сосудистое поражение кожи и присутствовала подкожная патологическая сосудистая компонента. Толщина образования доходила до 5 мм. На фоне проведенной терапии остановлен рост младенческой гемангиомы, подкожная и внутрикожная патологические компоненты по данным УЗИ не определялись. На поверхности кожи сохранялись лишь остаточные телеангиоэктазии.

Клинический пример 4.

Глубокая младенческая гемангиома в области глазницы слева у ребенка первого месяца жизни из группы «А» (рис. 6). На фоне проведенной терапии (курс тимолола 0,5% в сочетании с пероральным приемом пропранолола) достигнут хороший клинический результат. В результате проведенного лечения остановлен рост младенческой гемангиомы.

Заключение

Местное (аппликационное) применение тимолола 0,5% при всех видах младенческих гемангиом является безопасным, эффективным и доступным методом лечения. Наиболее эффективно проведение аппликационной медикаментозной терапии тимололом 0,5% у детей в возрасте до 6 мес. жизни.

Сведения об авторах

Романов Дмитрий Вячеславович – детский хирург ГБУЗ «ДГКБ святого Владимира ДЗМ».

Казинская Наталья Владимировна – канд. мед. наук, офтальмолог детской поликлиники «Маркушка» ООО «СЕЭКО»

Источник