В эндотелии легочных сосудов содержится фермент
- Авторы
- Резюме
- Файлы
- Ключевые слова
- Литература
Шамитова Е.Н. 1 Серебрякова А.А. 1 Жукова А.А. 1
1 ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова»
В данной статье речь идет об эндотелинах-сосудосуживающих пептидах,играющих ключевую роль в гомеостазе кровеносных сосудов.Описывается краткая история об открытии этих пептидов и их рецепторов,систематизировании эндотелинов на три изоформы(ET-1,ET-2,ET-3), изучение их особенностей строения;нахождение в различных тканях организма человека. Раскрывается их значение как самого мощного из сосудосуживающих агентов.Кроме того,особое внимание уделяется роли этих периодов на женский организм, мочевую систему,а также на сердце.В статье упоминается значение эндотелинов в разных отраслях медицины,их важность в установлении причин возникновения таких заболеваний, как инфаркт миокарда, нарушение ритма сердца,легочная и системная гипертония,атеросклероз,гломерулонефрит,ишемическое повреждение мозга,сахарный диабет,меланогенез,послеродовые сосудистые осложнения,нарушение микроциркуляции глаза,ишемическая болезнь сердца в целом,гипертония сердца,острый стресс,кардиофиброз. Также эта работа посвящена изучению эндотелинов на лабораторных мышах. В то же время в ряде работ поднимается вопрос о неоднозначности действия эндотелина на процессы, вызванные острым динамическим повреждение,- расширением зоны инфаркта и усилением аритмогенеза в ранние сроки, но ускорением сепарации зоны инфаркта в последующем. При этом исследование системного уровня эндотелина не вполне отражает особенности его тканевого распределения.
эндотелины
вазоконстрикция
рецепторы
пептид
фермент
1. Гомазков О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий // Вопросы медицинской химии. Биомедицинская химия. – 1999. – Т. 45, № 4. – С. 290-302.
2. Чазова И. Е., Мартынюк Т. В., Масенко В. П., Миронова Н. А. и др. Роль лёгких в метаболизме некоторых маркёров повреждения эндотелия в норме и при первичной лёгочной гипертензии // Кардиология. 2003 – Т. 40, № 8. – С. 13-15.
3. Adner M., Cardell L. O., Sj`berg T., Ottosson A., Edvinsson L. Contractile endothelin-B receptors in human small bronchi // Eur. Respir. J. – 1996. – № 9. – P. 351-355.
4. Antonopoulos A., Kyriacou C., Kazianis G. ificance of Endothelin-1 in Myocardial Infarction // Hellenic J. Cardiol. – 2007. – Vol. 48. – P. 161-164.
5. Arai H., Hori S., Aramori I., Ohkubo H., Nakanishi S. Cloning and expression of a cDNA encoding an endothelin receptor // Nature, Lond. – 1990. – Vol. 348. – P. 730-732; Sakurai T., Yanagisawa M., Takuwa Y., Miyazaki H., et al. Cloning of a cDNA encoding a non-isopeptide-selective subtype of the endothelin receptor // Nature, Lond. – 348. – P. 732-735.
6. Bacakoglu F., Atasever A., Ozhan M.H. et al. Plasma and bronchoalveolar lavage fluid levels of endothelin-1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension // Respiration. – 2003. – Vol. 70. – P. 594-599.
7. Badr K. F., Murrey J. J., Brever M. D., Takahashi K. etal. Mesangial cell, glomerular and renal vascular responses to endothelin in the rat kidney. Elucidation of al transduction pathways // J. Chin. Invest. – 1989. – Vol. 83. – P. 336-342.
Прошло уже больше 20 лет с открытия эндотелинов, и за этот период было проведено огромное число работ, посвящённых изучению функций данного полипептида. Были изучены и исследованы предшественники, ферменты, участвующие в его образовании, места синтеза и утилизации, рецепторы и основные сигнальные пути, через которые эндотелин реализует свои функции. Но интерес ученых к эндотелинам все равно не утихает, а переходит на более новый уровень. В 1985 г. Hickey показал, что эндотелий сосудов выделяет вазоконстрикторное вещество пептидной природы, которое оказывает продолжительное сосудосуживающее действие. В 1988 г. японским исследователем Yanagisawa M. et al. это соединение было выделено из культуры клеток эндотелия аорты свиньи и названо эндотелином (по месту происхождения) [1].
Эндотелин – это самый мощный сосудосуживающий бициклический полипептид, который состоит из 21 аминокислоты. Аминокислотные остатки связаны двумя бисульфидными связями и образует изомеры. В настоящее время было обнаружено три изоформы эндотелина. Основная ее форма-это эндотелин-1(EТ-1), а остальные изоформы – это эндотелин-2 и эндотелин-3 (EТ-2 и EТ-3), которые отличаются друг от друга особенностями последовательности аминокислот в структуре соединения. В ходе многочисленных экспериментов было выяснено, что эндотелий секретирует большой эндотелин (проэндотелин) (38 аминокислотных остатков). А при действии эндотелинпревращаюшего фермента, который находится внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются изомеры эндотелинов. [1]
Внутри человеческого генома каждый из эндотелинов представлен отдельным геном, кодирующим специфический предшественник для зрелой изоформы. В гене имеются специальные участки связывания различных субстратов, регулирующих экспрессию эндотелинов.
Основное количество EТ-1 вырабатывается в эндотелии сосудов и вносит наибольший вклад в активность эндотелиновой системы. Кроме эндотелиоцитов сосудов, EТ-1 может вырабатываться гладкомышечными клетками аорты, эпителиальными клетками почек, гепатоцитами, астроцитами, клетками эндометрия, клетками бронхиальных желёз, нейтрофилами и альвеолярными макрофагами.
EТ-1 не депонируется внутриклеточно. Он синтезируется в ответ на различные стимулы и сразу секретируется во внешнюю среду. Секреция этого пептида широко регулируется на уровне его синтеза de novo.
Предшественником эндотелина является препроэндотелин, состоящий из 212 аминокислотных остатков. Под воздействием специфической эндопротеазы от него отщепляется так называемый большой эндотелин (bigET). В дальнейшем большой эндотелин расщепляется при помощи эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ), в результате чего образуется EТ-1. ЭПФ относится к группе мембраносвязанных металлопротеиназ, участвующих в образовании многих пептидных гормонов и нейропептидов. ЭПФ локализуется в сосудах лёгких, сердца, почек, поджелудочной железы и других органов. Важную роль в синтезе эндотелинов играют тромбин и тромбоциты. Они в своем роде являются активизирующими эндотелинпревращающими ферментами. Но сами эндотелины могут вызывать адгезию или агрегацию тромбоцитов [2].
Факторами, которые активируют синтез эндотелина, являются некоторые химические и физические стимулы, способные инициировать вазоконстрикцию. К ним можно отнести некоторые гормоны, например, адреналин, инсулин, вазопрессин, вещества, имеющие пептидную природу (ангиотензин II, интерлейкин 1, эндотоксин, сам эндотелин и различные ксенобиотики). А физико-химическими стимулами синтеза эндотелина служат гипоксия и высокая осмолярность.
Замедляющим воздействием на синтез эндотелина обладают оксид азота и некоторые другие соединения, активирующие синтез цГМФ и обладающие сосудорасширяющим действием [3].
Роль эндотелинов в организме изучена не полностью, но его основным механизмом действия считают высвобождение кальция. Это вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба; кроме того, это приводит к сокращению и росту гладких мышц сосудов, что способствует утолщению стенки сосудов и уменьшении их диаметра, иначе говоря, вазоконстрикции.
Таким образом, EТ-1 является главной изоформой в кардиоваскулярной системе человека. А роль других изоформ остается не до конца изученной. Существуют некоторые предположения, что эндотелин-2 может служить в почках в качестве медиатора, а эндотелин-2 в кишечнике и ЦНС.
EТ 1 действует как паракринный и аутокринный медиатор, а не как циркулирующий эндокринный гормон, поэтому его плазменная концентрация не может полностью отражать его физиологическое действие [4].
Период жизни EТ-1 в плазме составляет примерно 2 мин. Он связан с его эффективным удалением из кровотока лёгочным и почечным сосудистым ложем. Это происходит, когда EТ связывается со специфическими EТВ-рецепторами, которые непосредственно расположены на поверхностях клеток, после чего происходят его деградация, (предполагают, что это происходит внутри лизосом).
EТА рецептор состоит из 427 аминокислотных остатков и связывает отдельные изоформы EТ со следующей аффинностью: ЕТ-1 > ЕТ-2 > ЕТ-3.
EТА рецепторы преобладают в гладкомышечных клетках сосудов и сердца, при этом они отсутствуют в эндотелии. Взаимодействие EТ 1 с EТА-рецепторами вызывает стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. EТВ-рецептор состоит из 442 аминокислотных остатков и связывает все эндотелины с одинаковой аффинностью. EТВ-рецепторы располагаются в эндотелиальных и гладкомышечных клетках и обнаруживаются в основном в головном мозге, лёгких, почках и аорте. При патологических состояниях EТ-рецепторы регулируются по-разному и это ведёт к дисбалансу эффектов в направлении вазоконстрикции и пролиферации клеток [5].
Эффекты EТ-1 на сердце разнообразны. Нормальная концентрация EТ-1 производит положительный инотропный эффект посредством увеличения уровня внутриклеточного кальция, в то время как повышенное содержание EТ 1 в плазме приводит к снижению сердечного выброса. Это происходит вследствие преобладающего вазоконстрикторного действия EТ-1 как на уровне периферических, так и коронарных сосудов, приводя, таким образом, к повышению постнагрузки и уменьшению перфузии миокарда. Антагонисты EТ оказывают отрицательный эффект на сократимость миокарда у здоровых лиц с нормальным уровнем EТ-1 в плазме, но улучшают её у пациентов с выраженной дисфункцией желудочков. EТ-1 также продуцируется в культуре эндокардиальных клеток.
Секретируемый пептид может действовать в качестве паракринного медиатора на соседние миоциты, проводящую систему или коронарные сосуды. В кардиомиоцитах, сердечных мембранах и в атриовентрикулярном узле были обнаружены высокоаффинные участки связывания, специфичные для EТ-1. В человеческом сердце гибридизация in situ показала, что рецепторы EТА и EТВ мРНК локализуются в миокарде предсердия и желудочков, атриовентрикулярной и эндокардиальной проводящей системе и клетках эндокарда. Прямое действие EТ 1 на сердце включает положительный инотропный и хронотропный эффекты, так же, как и увеличение длительности действия потенциала. Эндотелины могут вовлекаться в развитие гипертрофии миокарда. Они являются потенциальными вазоконстрикторами. Коронаросуживающий эффект EТ-1 может иметь серьёзные последствия для сердечной деятельности: увеличение конечного диастолического объёма, электрокардиографические признаки ишемии миокарда, свободный выброс лактата и в более высоких дозах желудочковую фибрилляцию и смерть.
Концентрация EТ-1 в плазме крови повышается при хронической сердечной недостаточности главным образом за счёт появления большого EТ-1, что свидетельствует скорее о повышении синтеза EТ-1, нежели о падении его клиренса.
EТ-1 обладает проаритмогенным эффектом, что особенно важно у больных с сердечной недостаточностью, т. к. у пациентов этой группы аритмии являются главной причиной летального исхода. У пациентов с неосложнённым течением острого инфаркта миокарда (ОИМ) уровень EТ-1 в плазме крови повышается в течение нескольких часов, достигая максимума к 6-му часу и возвращаясь к норме к 24-му часу. У больных с ОИМ, осложнённым отёком лёгких или кардиогенным шоком, уровень EТ-1 остаётся повышенным более длительный период.
Нарушение функций ЕТ-1 может привести к возникновению ряда сердечно-сосудистых заболеваний, например, ИБС и инфаркт миокарда. В организме происходит нарушение метаболизма и изменение сердечного ритма. Считается, что эндотелин-1 является одним из причин возникновения легочной гипертензии, поражения почек, повреждению стенок сосудов, нарушений работы головного мозга, сахарного диабета [6].
Также основную роль эндотелина-2 приписывают к женскому организму. Ее содержание увеличивается при процессе овуляции. В экспериментах над крысами было научно доказано что интенсивная работа EТ-2 наблюдается при разрыве фолликула. А при плохой работе эндотелина или при ее недостаточности возникают нарушения процесса овуляции, и не будет формироваться желтое тело. Кроме того, EТ-2 играет немаловажное значение в нормальном функционировании легких, терморегуляции, пищеварении, гомеостазе.
Антагонисты рецепторов ET используются для лечения многочисленных сердечно-сосудистых заболеваний, включая легочную и системную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, сосудистый рестеноз и атеросклероз, почечную недостаточность, цереброваскулярные заболевания и рак [6].
Связь эндотелинов с почками.
В почках EТ секретируется в нескольких зонах, где действует паракринно и аутокринно на рецепторы клеток мишеней. Из-за своих биологических эффектов (включая вазоактивные свойства) EТ вносит вклад в регуляцию почечного кровотока, почечного потока плазмы, уровня клубочковой фильтрации, натриевого и водного транспорта в разных участках нефрона. Плазменная концентрация иммунореактивного EТ-1 находится в обратной зависимости с функцией почек. Однако биологическое действие EТ-1 длится значительно дольше, чем его присутствие в среде (около 60 мин) вследствие почти необратимого связывания с рецепторами клеток мишеней. EТ-1 синтезируется эндотелием клубочков и почечными эпителиальными клетками. Системное введение EТ-1 приводит к повышению сопротивления почечных сосудов и заметному снижению кровотока в почках. Как и при системном воздействии EТ-1 на артериальное давление, почечной вазоконстрикции предшествует транзиторная вазодилатация.
EТ-1 является наиболее мощным среди соединений, повышающих сопротивление сосудов почек. Он более чем в 30 раз превышает действие ангиотензина II и в 50 раз эффект норадреналина при добавлении к изолированным перфузируемым почкам кролика и крысы. Влияние EТ-1 на функцию канальцев заключается в уменьшении натрийуреза.
Диурез при системном введении EТ-1 снижается преимущественно за счёт уменьшения уровня клубочковой фильтрации (КФ) и почечного кровотока в целом. Однако некоторые исследователи описывали усиление диуреза при системном введении EТ-1, несмотря на приведённые эффекты. Предполагалось, что усиление диуреза может быть вызвано EТ-1 ингибированием реабсорбции воды в канальцевой сети почек [7].
Большое число экспериментальных данных даёт основания предполагать вовлечение EТ-1 в патофизиологию хронической почечной недостаточности (ХПН), при которой отмечается как повышение уровня EТ-1 в плазме крови, так и увеличение его почечной экскреции. При этом у нормотензивных больных с ХПН повышение уровня EТ 1 в плазме крови может отсутствовать, тогда как у больных с ХПН, осложнённой развитием гипертензии, он значительно повышен. EТ-1 проявляет себя как противовоспалительный медиатор. Он вызывает внутрисосудистую секвестрацию лейкоцитов и повышает экстравазацию альбумина и отёка лёгких у морских свинок. Высвобождение EТ-1 влияет на секрецию гистамина с последующей вторичной аккумуляцией гранулоцитов через специфическую активацию EТА-рецепторов [7].
Библиографическая ссылка
Шамитова Е.Н., Серебрякова А.А., Жукова А.А. ЧТО ТАКОЕ ЭНДОТЕЛИНЫ, ПОНЯТИЕ, РОЛЬ, ПРОИСХОЖДЕНИЕ, ЗНАЧЕНИЕ // Международный студенческий научный вестник. – 2019. – № 2.;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19594 (дата обращения: 07.05.2021).
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Источник
- Авторы
- Резюме
- Файлы
- Ключевые слова
- Литература
Дремина Н.Н. 1 Шурыгин М.Г. 1, 2 Шурыгина И.А. 1, 2
1 ФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»
2 ФГБУН «Иркутский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»
Проведен анализ данных о роли и функции эндотелинов – биологически активных бициклических полипептидов широкого спектра действия в норме и патологии. Охарактеризованы предшественники данного белка, его изоформы (эндотелины-1, -2 и -3), а также типы рецепторов к эндотелинам. Описано влияние эндотелинов на функциональное состояние эндотелия сосудов при нормальном развитии и при патологических процессах. Охарактеризована органная специфичность изоформ эндотелинов. Показано, что эндотелин-1 является маркером и предиктором тяжести течения и исхода сердечно-сосудистых заболеваний, а эндотелин-3 имеет огромное значение в поддержании водно-солевого гомеостаза. Обсуждены прямые (воздействие на гладкие мышцы сосудов) и опосредованные эффекты эндотелинов (высвобождение из эндотелия вазоактивных факторов – оксида азота, простациклина и натрийуретического пептида предсердий).
Эндотелин
изоформы
функциональная активность
1. Алексеенко Е.Ю. Дисфункция эндотелия у больных остеоартрозом // Кубанский научный медицинский вестник. – 2010. – № 8 (122). – С. 16-19.
2. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий // Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 32-39.
3. Мордовин В.Ф. Динамика показателей эндотелий-зависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 31-33.
4. Павленко Т.А. Содержание эндотелина в слезной жидкости больных глаукомой и пролиферативной диабетической ретинопластией / Т.А. Павленко, Н.Б. Чеснокова // Вестник офтальмологии. – 2013. – Т. 129, № 4. – С. 20-23.
5. Шурыгин М.Г. Значение повышения продукции эндотелина при инфаркте миокарда // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1. – С. 1281-1287.
6. Шурыгин М.Г. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндотелиального факторов роста // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – 2013. – № 1 (89). – С. 125-129.
7. An X.J. Silencing endothelin-3 expression attenuates the malignant behaviors of human melanoma cells by regulating SPARC levels // J Huazhong Univ Sci Techno Sci. – 2013. – Vol. 33, № 4. – P. 581-586.
8. Arai H. Cloning and expression of a cDNA encoding an endothelin receptor // Nature. – 1990. – Vol. 348. – P. 730.
9. Boffa G.M. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients // Ital. Heart J. – 2005. – Vol. 6. – P. 125-132.
10. Bridges P.J. Production and binding of Е-2 in the rat ovary: endothelin receptor A -ted contraction // Reprod Fertil Dev. – 2010. – Vol. 22, № 5. – P. 780-787.
11. Castanares C. aling by ALK5 tes TGF- -induced ET-1 expression in endothelial cells // J Cell Sci. – 2007. – Vol. 120. – P. 1256-1266.
12. Chang I. Endothelin-2 deficiency causes growth retardation, hypothermia, and emphysema in mice // J Clin Invest. – 2013. – Vol. 123, № 6. – P. 2643-2653.
13. Colin I.M. Expression of the endothelin-1 gene in the rat thyroid gland and changes in its peptide and mRNA levels in goiter formation and iodide-induced involution // J Endocrinol. – 1994. – Vol. 143, № 1. – P. 65-74.
14. Davenport A.P. Endothelin // Pharmacol Rev. – 2016. – Vol. 68, № 2. – P. 357-418.
15. Furchgott R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchott, J. V. Zawadfki // Nature. – 1980. – Vol. 288. – P. 373-376.
16. Garjani A. Effects of endothelin-1 and the ETA-receptor antagonist, BQ123, on ischemic arrhythmias in anesthetized rats // J Cardiovasc Pharmacol. – 1995. – Vol. 25, № 4. – P. 634-642.
17. Hickey K.A. Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells // Am J Physiol. – 1985. – Vol. 248. – P. 550.
18. Hiyama T.Y. Endothelin-3 expression in the subfornical organ enhances the sensitivity of Na(x), the brain sodium-level sensor, to suppress salt intake // Cell b. – 2013. – Vol. 17, № 4. – P. 507-519.
19. Humbert M. Treatment of pulmonary arterial hypertension / M. Humbert, O. Sitbon, G. Simonneau // The New England journal of medicine. – 2004. – Vol. 351. – P. 1425-1436.
20. Ikeda U. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells // Hypertension. – 1997. – Vol. 29, № 1. – P. 65-69.
21. Inoue A. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1989. – Vol. 86. – Р. 2863.
22. Kanaide H. The effects of endothelin on vascular tonus // Braz. J. Med. Biol. Res. – 1995. – Vol. 28, № 1. – P. 7-17.
23. Kloog Y. Sarafotoxin, a novel vasoconstrictor peptide: phosphoinositide hydrolysis in rat heart and brain // Science. – 1988. – Vol. 242. – P. 268-270.
24. Ko C. Endothelin-2 in ovarian follicle rupture // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147. – P. 1770-1779.
25. Kurihara Y. Impaired development of the thyroid and thymus in Е-1 knockout mice // Journal of cardiovascular pharmacology. – 1995. – Vol. 26, № 3. – P. 13-16.
26. Liefeldt L. Effects of transgenic endothelin-2 overexpression on diabetic cardiomyopathy in rats // Eur J Clin Invest. – 2010. – Vol. 40, № 3. – P. 203-2010.
27. Ling L., Maguire J.J., Davenport A.P. Endothelin-2, the forgotten isoform: emerging role in the cardiovascular system, ovarian development, immunology and cancer // Br J Pharmacol. -2013. – Vol. 168, № 2. – P. 283-95.
28. Matsumoto H. Abundance of endothelin-3 in rat intestine, pituitary gland and brain // Biochem Biophys Res Commun. – 1989. – Vol. 164, № 1. – P. 74-80.
29. Murase D. Cooperation of endothelin-1 aling with melanosomes plays a role in developing and/or maintaining human skin hyperpigmentation // Biol Open. – 2015. – Vol. 4, № 10. – P. 1213-1221.
30. Rivera M. Plasma concentration of big endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and ventricular in heart failure patients // Rev. Esp. Cardiology. – 2005. – Vol. l58. – P. 241-243.
31. Rothermund L. Cardiac endothelin system impairs left ventricular in rennin-dependent hypertension via sarcoplasmic reticulum Ca 2+ uptake // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1582-1588.
32. Sanchez-Mejias A. New roles of EDNRB and EDN3 in the pathogenesis of Hirschsprung disease // Genet Med. – 2010. – Vol. 12, № 1. – P. 39-43.
33. Shichiri M. Endothelin-1 is a potent survival factor for c-Myc-dependent apoptosis // Mol. Endocrin. – 1998. – Vol. 12, № 2. – P. 172-180.
34. Sokolovsky M. Endothelins and sarafotoxins: receptor heterogeneity // Intern. J. Biochem. – 1994. – Vol. 26, № 3. – P. 335-340.
35. Spinar J. Big endothelin, chronic heart failure // Vnitr. Lek. – 2002. – Vol. 48. – P. 3-7.
36. Spinella F. The interplay between hypoxia, endothelial and melanoma cells regulates vascularization and cell motility through endothelin-1 and vascular endothelial growth factor // Carcinogenesis. – 2014. – Vol. 35. – P. 840-848.
37. Stewart D.J. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or tor of disease // Annals of internal medicine. – 1991. – V. 114. – P. 464-469.
38. Tanowitz H.B. Role of endothelin 1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease // Infect Immun. – 2005. – Vol. 73. – P. 2496-2503.
39. Tonnessen T. Increased in vivo expression and production of endothelin-1 by porcine cardiomyocytes subjected to ischemia // Circulation re. – 1995. – Vol. 76. – P. 767-772.
40. Vatter H. Cerebrovascular characterization of clazosentan, the first nonpeptide endothelin receptor antagonist clinically effective for the treatment of cerebral vasospasm // J. Neurosurg. – 2005. – Vol. 102. – P. 1101-1107.
41. Wiesmann F. Frequent loss of endothelin-3 expression due to epigenetic inactivation in human breast cancer // Breast Cancer Res. – 2009. – Vol. 11, № 3. – P. 34.
42. Willey K.E. Nitric oxide-medulation of the Е-1 aling pathway in cardiovascular system / K.E. Willey, A.P. Davenport // Brit. J. Pharmacology. – 2001. – Vol. 132. – P. 213-220.
43. Yachoui R. Role of Endothelin-1 in a Syndrome of Myelofibrosis and Osteosclerosis // J Clin Endocrinol b. – 2015. – Vol. 100, № 11. – P. 3971-3974.
44. Yanagasawa M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. – 1988. – Vol. 332, № 6163. – P. 411-415.
45. Yanagisawa M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins / M. Yanagisawa, T. Masaki // Trends Pharmacol Sci. – 1989. – Vol. 10, № 9. – P. 374-378.
46. Yuen T.J. Identification of endothelin 2 as an inflammatory factor that tes central nervous system remyelination // Brain. – 2013. – Vol. 136, № 4. – P. 1035-1047.
Эндотелин относится к числу биологически активных бициклических полипептидов широкого спектра действия. На сегодняшний день эндотелин является одним из наиболее значимых регуляторов функционального состояния эндотелия сосудов [6]. Впервые о роли эндотелиальных клеток, как регулятора сосудистого тонуса, написали ученые в 1980 году [15]. Исследователи охарактеризовали эндотелиоциты, как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, способствующий взаимосвязи крови и тканей в критический момент». Информация о самом эндотелине, как о факторе с вазомоторной активностью, появилась в 1985 году, когда группа ученых во главе с Hickey изучали культивированные эндотелиальные клетки крупного рогатого скота (эндотелиоциты аорты быка) [17]. В течение последующих лет присоединившимся к исследованию ученым удалось очистить данный фактор и определить аминокислотную последовательность пептида, который состоял из 21 аминокислотного остатка с четыремя цистеиновыми мостиками ввиде дисульфидных связей и молекулярной массой 2492 дальтона. Выделенный фактор ученые назвали – эндотелин и в 1988 году появилась работа о пептиде, который вырабатывается эндотелиальными клетками и обладает мощным сосудосуживающим действием [44]. Вслед за столь важным открытием в научном мире последовали многочисленные экспериментальные исследования с использованием эндотелина. Однако с появлением результатов исследований выяснилось, что принцип действия данного пептида не так прост, как показалось с первого взгляда.
Спустя год при интенсивных исследованиях были открыты три изоформы эндотелина: эндотелина-1, эндотелин-2 и -3 [45]. Выяснилось, что все изоформы состоят из 21 аминокислотных остатков, и синтез всех трех изоформ кодируется тремя разными генами, которые присутствуют только у позвоночных, что позволяет ученым отследить эволюцию эндотелинов [14]. При этом, эндотелин-2 имеет очень близкую гомологию с эндотелином-1 и отличается по структуре всего двумя аминокислотными остатками.
Известно, что полипептид вырабатывается эндотелиальными клетками в виде предшественника – препроэндотелина, преобразующегося в большой эндотелин (Big-эндотелин) путем отщепления олигопептидных фрагментов [35]. Big-эндотелин состоит из 39 аминокислотных остатков. При участии эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ), находящегося внутри и на поверхности эндотелия, образуется эндотелин-1 [21]. При этом вазомоторная активность эндотелина-1 увеличивается в 140 раз, а период полураспада сокращается. Период полураспада эндотелина-1 от 40 секунд до 4-7 минут [9] и большая часть эндотелина (80 %) инактивируется при прохождении через сосуды легких.
Эндотелин-1 является самым распространенным из семейства эндотелинов, а также самым мощным вазоконстриктором, который в 10 раз сильнее ангиотензина II и в 100 раз превышает эффект норадреналина [37]. При определении аминокислотной последовательности установлено, что данный белок имеет колоссальное сходство с токсическим компонентом яда пауков и некоторых видов змей [23; 45]. В частности, пептид (сарафотоксин), полученный из яда змеи Atractaspis engaddensis имеет структурное и функциональное сходство с эндотелинами. При попадании сарафотоксина в кровь жертвы возникает коронароспазм, вплоть до остановки сердца. Однако, незначительные различия в химической структуре яда и эндотелина являются существенными для объяснения специфики связывания лигандов с рецепторами эндотелинов [34].
Большая часть эндотелин-1 образуется в эндотелиальных клетках и, в отличие от других эндотелинов, может синтезироваться в подлежащих гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [3]. Эндотелин-2 обнаружен в почках, кишечнике, миокарде, плаценте, матке. А эндотелин-3 находится в головном мозге, кишечнике, почках и легких [28]. Эндотелин-1 не накапливается в эндотелиальных клетках, однако быстро образуется под влиянием адреналина, ангиотензина-II, вазопрессина, тромбина, цитокинов и механического воздействия [42]. За несколько минут происходит активация транскрипции иРНК и синтез предшественников эндотелина, а также превращение их в эндотелин-1 с последующей секрецией. В то же время катехоламины, ангиотензин II, липопротеины высокой плотности, ростовые факторы, тромбин, тромбоксан А2, Са2+ – ионофор и форболовый эфир активируют внутриклеточные механизмы синтеза эндотелина-1, минуя взаимосвязь с рецепторами клеточной мембраны, благодаря влиянию на протеинкиназу С и высвобождению Са2+ из саркоплазматической сети [31]. Гипоксия при некоторых опухолях также ведет к выработки эндотелина, что в свою очередь приводит к прогрессированию заболевания [36].
Концентрация эндотелина-1 в плазме крови человека в норме 0,1-1 фмоль/мл или не выявляется. Именно уровень концентрации определяет какой эффект (расслабление или сокращение) будет реализован. При невысоких концентрациях эндотелин аутокринно-паракринным способом действует на эндотелиальные клетки, высвобождая факторы релаксации, а повышение концентрации паракринным способом активирует рецепторы на гладкомышечных клетках и наблюдается сосудистый cпазм [40]. Одним из наиболее значимых регуляторов выработки эндотелина в эндотелиоцитах является трансформирующий фактор роста (TGF) β, который приводит к увеличению выработки препроэндотелина [11].
В настоящее время известно, что вазоконстрикторный эффект, увеличение частоты и силы сердечных сокращений (хроно- и инотропные эффекты) эндотелина-1, а также потенцирование им роста и дифференцировки тканей реализуются путем активации двух типов рецепторов – ЭТ-А и ЭТ-В [8; 5]. ЭТ-А обладает высокой аффинностью к эндоттелину-1 и эндотелину-2. У ЭТ-В нет предпочтительности, зато он имеет два подтипа – ЭТ-В1 и ЭТ-В2 [2]. Около десяти лет назад выделен еще один тип рецепторов эндотелина – ЭТ-С. Его структура и роль до конца не изучены. Но предполагается, что действие эндотелина-3 происходит именно через рецепторы ЭТ-С [38].
Подтипы рецепторов по-разному локализованы в сосудистой системе: ЭТ-А обнаруживаются в гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, в ткани мозга и в желудочно-кишечном тракте; ЭТ-В находятся в гладкомышечных клетках, в венечных сосудах, кардиомиоцитах, клетках юкстагломерулярного аппарата и в подвздошной кишке [30]. Немаловажную роль играет и половая принадлежность. Доказано, что самцы имеют большую активацию ЭТ- А к эндотелину-1, а у самок отмечалась активация ЭТ-В. Также имеет значение диаметр сосудистого просвета. В сосудах с небольшим диаметром экспрессируются ЭТ-А, а в венечных артериях и сосудах легких преобладают ЭТ-В. Различная локализация рецепторов позволяет объяснить большое количество эффектов, связанных с функцией эндотелинов в норме и патологии.
На сегодняшний день существуют прямые и не прямые эффекты эндотелинов. К прямым эффектам относится воздействие на гладкие мышцы сосудов. При их взаимосвязи происходит вазоконстрикция, активация митогенеза, пролиферация клеток и фиброз интимы с повышением жесткости сосудов [22]. К опосредованным – высвобождение из эндотелия вазоактивных факторов (оксида азота, простациклина и натрийуретического пептида предсердий), приводящих к релаксации сосудов [20]. Кроме этого эндотелины влияют на секрецию гормонов гипофиза и надпочечников, подавляют эффекты вазопрессина в почках, а также увеличивают реакции сердца на симпатические стимулы, повышают сосудистую проницаемость, активируют нейтрофилы и тучные клетки. Эндотелины причастны к иммуномодулирующим эффектам, активируя Т-лимфоциты в вилочковой железе и усиливая иммунный ответ. Следует отметить о роли эндотелина-1 в качестве ингибитора апоптоза. В клетках эндотелия из аорты крысы с апоптозом, под воздействием эндотелина-1 выживаемость эндотелиоцитов повышалась [33].
Экспериментально доказана значимость эндотелина-1 в процессе развития тимуса и щитовидной железы [25]. Считается, что уровень эндотелина-1 в крови повышается при гиперплазии щитовидной железы и остается повышенным в течение фазы йодид-индуцированной инволюции [13]. Также эндотелин влияет на процесс остеогенеза. Доказано, что применение эндотелина-1 приводит к усилению остеогенеза [43].
В экспериментальных работах при моделировании глаукомы у крыс выяснилось, что измерение уровня эндотелина-1 позволяет определить тяжесть нарушения микроциркуляции глаза. А у людей с первичной открытоугольной глаукомой и ретинопатией уровень эндотелина-1 в слезной жидкости увеличивался в 2-3 раза [4].
Значимое место отведено эндотелину в заболеваниях кожи с гиперпигментацией [29]. В образцах кожи людей отмечалась повышенная экспрессия эндотелина-1 и ЭТ-В. Синтезированный эндотелин-1 активирует рецепторы типа В и стимулирует меланогенез.
Сегодня эндотелин-1 рассматривают, прежде всего, как маркер и предиктор тяжести и исхода сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца в целом [30]. Следствием нарушений метаболизма и сократительной функции миокарда становятся изменения сердечного ритма, приводящие к развитию фибрилляций [16]. Считается, что эндотелин-1 причастен к легочной гипертензии, атеросклеротическому повреждению сосудов, послеродовым сосудистым осложнениям, поражению почек при гломерулонефрите, ишемическим повреждениям мозга, сахарному диабету [2; 19]. Существует исследование, доказывающее, что эндотелин-1 способствует разрушению суставного хряща [1]. При исследовании пациентов с остеоартрозом концентрация в сыворотке крови коррелировала с развитием и прогрессированием заболевания.
При изучении эндотелина-2 выяснилось, что увеличение его содержания наблюдается при овуляции. В эксперименте на крысах при исследовании цикла овуляции ученые зафиксировали повышение экспрессии эндотелина-2, что по времени коррелировало с разрывом фолликула [24]. В то время, как недостаточное количество эндотелина-2 ведет к нарушению процесса овуляции и желтое тело не образуется [10]. Наряду с этим эндотелин-2 имеет решающее значение для роста и выживания постнатальных мышей, играет важную роль в гомеостазе энергии, терморегуляции, развитии и нормальном функционировании легких [12], а также диабетической кардиомиопатии, усугубляя течение заболевания [26].
Разрабатывая новые методы лечения рассеянного склероза выяснилось, что эндотелин-2 и ЭТ-В способствуют ремиелинезации клеток центральной нервной системы, что представляет собой многообещающий терапевтический подход для улучшения регенерации миелина [46]. Кроме того, эндотелин-2 участвует в патофизиологических процессах сердечной недостаточности, иммунологии и онкологии [27].
Эндотелин-3 имеет огромное значение в поддержании водно-солевого гомеостаза [18]. В малых концентрациях он способен ослаблять воспалительные ответы посредствам активации ЭТ-В2 и NO. Так, в эксперименте на крысах с отеком задних лап, вызванным различными провоспалительными веществами, показано, что при низких концентрациях эндотелин-3 ингибировал фактор активации тромбоцитов, через ЭТ-В2 типа, что в свою очередь опосредованно снижало воспалительный ответ. А при онкологических заболеваниях эндотелин-3 является новым кандидатом опухолевого гена-супрессора, подавляющего рост раковых клеток. Активация экспрессии эндотелина-2 и эндотелина-3 значительно снижает миграцию и инвазию клеток рака толстой кишки, подавляет агрессию злокачественной меланомы [7], инактивирует клетки опухолей молочных желез [41], а применение препаратов с эндотелином-3 имеет клиническое значение для профилактики рецидива опухоли. Вовлечен эндотелин-3 в развитие болезни Гиршпрунга, характеризующейся аномалией развития толстой кишки, приводящей к нарушению иннервации кишечного фрагмента [32]. Эндотелин-3 влияет на формирования энтеральной нервной системы, участвует в регуляции пролиферации и выживания эпителиальных клеток, особенно это касается бокаловидных клеток. А при артериальной гипертензии эндотелина-3 способствует легочной вазоконстрикции путем активации рецепторов ЭТ-В при низкой концентрации, и ЭТ-А – при высокой. Однако, его потенциальный патофизиологических вклад остается неопределенным. Подобное многообразие функций эндотелина, а также недостаточная изученность данного пептида позволяет считать исследование актуальным.
Библиографическая ссылка
Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. ЭНДОТЕЛИНЫ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 10-2. – С. 210-214;
URL: https://applied-re.ru/ru/article/view?id=10319 (дата обращения: 07.05.2021).
Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)
Источник