Влияние эндотелия на тонус сосудов

Регуляция сосудистого тонуса

I. Нервная регуляция сосудистого тонуса: осуществляет сосудодвигательный центр (СДЦ). Он представлен в различных отделах (кора, гипоталамус, продолговатый мозг, спинной мозг). Это сложное функциональное объединение двух систем: прессорно-гипертензивной и депрессорно-гипотензивной.

– Регуляция АД при сложных поведенческих реакциях осуществляется корковыми и лимбическими структурами.

– На оборонительные, предстартовые ноцицептивные раздражители отвечают центры продолговатого мозга, они обуславливают быстрое > АД, ЧСС.

– Спинномозговые вазомоторные центры определяют распределение крови между органами.

Доказано, что в нервной системе преобладают механизмы, стимулирующие системы кровообращения, тонус сосудов. Депрессорных нейронов в мозговых центрах в 4 раза меньше, чем прессорных. Депрессорная система перенапрягается и истощается раньше, чем прессорная при различных патологических состояниях. Поэтому при многих заболеваниях головного мозга, его органических повреждениях преобладает симпатическая вазоконстрикторная доминанта и > АД. Считается, что повседневным диспетчером АД является бульбарный прессорный центр. В норме он посылает прессорные импульсы к сосудам.

Работа нервных механизмов регуляции АД:

1. В дуге аорты, каротидном синусе, легочных и полых венах располагаются барорецепторы, которые возбуждаются при >АД и посылают тормозную импульсацию в СДЦ → ↓ОПС. Кроме того, рефлекторно возникает брадикардия → < сердечного выброса. Это приводит к снижению АД. Однако, при снижении АД меньше 60-70 мм рт. ст. этот механизм отключается.

2. При < АД до 80 мм рт. ст. → хеморецепторы аорты и сонных артерий регистрируют ↓О2 и СО2 → стимулируют вазомоторный центр и СНС. При АД < 40 мм рт. ст. этот механизм исчерпывается.

3. дальнейшее падение АД → ишемия вазомоторного центра в продолговатом мозге → резко > вазоконстрикторная активность → > сердечный выброс, системное АД нормализуется за счет централизации. Этот механизм – последний рубеж за сохранение кровообращения на жизненно необходимом уровне.

Указанные механизмы имеют различные временные характеристики. Все три нейрогенных механизма обеспечивают эффект в течение нескольких секунд после внезапного перепада АД. Остальные более длительные.

II. Эндокринная регуляция сосудистого тонуса:

1. Прессорная:

1.1 Катехоламины – норадреналин (НА) и адреналин. Продуцируются мозговым слоем надпочечников (НА – нейромедиатор, а мозговой слой надпочечников – это трансформировавшийся в филогенезе симпатический ганглий). Поэтому говорят о симпатоадреналовой системе.

а) Норадреналин – возбуждает α-адренорецепторы вызывает сужение сосудов, преимущественно конечностей, ЖКТ, почек. Это приводит к > АД;

б) Адреналин – возбуждает α- и (возбуждение β-рецепторов → > тонуса миокарда, > ЧСС, расширение сосудов (в миокарде)). Адреналин повышает АД, хотя менее длительно, чем НА.

Катехоламины играют важную роль в повышении АД при различного рода стрессах, когда активизируется функция надпочечников. Их роль хорошо выявляется при патологии надпочечников – кровоизлияниях, инфекционно-токсических поражениях. В этих ни компенсаторные реакции с участием других органов и систем, ни интенсивная терапия не в состоянии вывести больного из торпидного коллапса. Спонтанные выбросы катехоламинов при развитии гормонально активных опухолей.

1.2 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Гуморальный и тканевой пулы. Анатомическая основа ее – ЮГА (юкста – около, близко прилегающий).

Ренин

В клетках ЮГА вырабатывается проренин, который, попадая в кровь, превращается в ренин (фермент). Ренин действует на α2-глобулин крови (ангиотензиноген) → ангиотензин-I → (под действием АПФ) → ангиотензин-II, один из самых мощных сосудосуживающих агентов (особо чувствительны сосуды самих почек).

Вазоконстрикторное действие ангиотензина-II (А-II) обусловлено 2 механизмами – прямым и опосредованным:

а) прямое – через специфические рецепторы, вызывая сокращение гладких мышц резистивных сосудов;

б) опосредованное – А-II и продукты его распада – А-III и А-IV имеют сходство с тропными гормонами т воздействуя на соответствующие рецепторы в надпочечниках, стимулируют образование альдостерона. Усиливая реабсорбцию в клетках, он способствует задержанию воды в организме и > АД.

Секреция ренина клетками ЮГА стимулируется тремя разнородными факторами:

а)механический – величина перфузионного АД почки;

б)ионный – повышение % Na в дистальных канальцах, т.е. когда существует угроза потери этого электролита;

в)нейрогуморальный – повышение тонуса симпатической нервной системы и % катехоламинов в крови (активация β1-адренорецепторов).

Из механизмов торможения в последние годы обнаружен генетически запрограммированный по типу обратной связи – А-II / выброс ренина.

Долгое время считали, что РААС представлена исключительно в почках. Однако исследования показали наличие полноценной РААС в стенке сосудов, сердце, мозговой ткани. В эндотелии обнаружен A-I, A-II, A-III, АПФ.

Кроме того, был установлен полиморфизм рецепторов к A-II и A-III. Через рецепторы А-I контролируется тонус сосудов, а также выработка специфических цитокинов – факторов роста (TGF- β или ТФР).

Т.е. оказалось, что ангиотензины участвуют в патогенезе различных гипертоний не только за счет 1) вазоконстрикторного и 2) альдостеронового механизма, но и за счет 3) усиления пролиферации и разрастания клеточных элементов в сосудистой стенке, миокарде. Этот механизм играет роль в развитии гипертрофии миокарда.

Основное различие между тканевым и гуморальным пулами РААС в том, что последний (ЮГА) обеспечивает краткосрочные эффекты системной гемодинамики, а тканевой – регулирует более долговременные местные сосудистые реакции.

У 47 % больных ГБ отмечается > уровень ренина в крови. Гипертония с высоким содержанием ренина сопровождается большим числом осложнений (инфаркт миокарда, мозговые нарушения). Для лечения такого вида гипертоний применяются современные препараты, являющиеся блокаторами ангиотензивных рецепторов и ингибиторами АПФ.

Альдостерон

Гормон коры надпочечников, дополнитель и усилитель РАС. Обладает способностью активизировать выведение почками К+ и задержку Na+. Самый активный в отношении реабсорбции Na+ минералокортикоидный гормон (кортикостерон и ДОК). Избыток Na+ инициирует выделение вазопрессина (АДГ) → задержка воды, Na+ проникает в стенку сосудов → набухание, отек → сужение → > АД. Кроме того, в стенке > содержание Са2+. Это > ее констриктивный потенциал. Альдостерон играет важную роль в развитии так называемых «гипертензий объема» с > ОЦК, сердечного выброса. Известно заболевание (Конн, 1955г.), связанное с опухолью надпочечников – первичный гиперальдостеронизм. Возможно развитие вторичного гиперальдостеронизма при заболеваниях печени, т.к. здесь происходит инактивация данного гормона.

1.3 Вазопрессин (антидиуретический гормон). Синтезируется в гипоталамусе, в кровь поступает из гипофиза. На синтез и освобождение АДГ влияют: 1) остроразвивающееся < АД; 2) > осмолярность плазмы; 3) объем внеклеточной жидкости.

Влияние на АД:

а) прямой вазоконстрикторный эффект через V1-рецерторы на гладких мышцах;

б) через почечные V2-рецепторы – увеличение реабсорбции воды (в дистальных отделах канальцев);

в) потенцирует действие на сосуды А-II и НА, > содержание Са2+ в гладкомышечных клетках.

1.4 Адренокортикотропный гормон. Повышает АД опосредованно, через усиление секреции глюко- и минералокортикоидов надпочечниками (кортизол, альдостерон).

2. Депрессорная:

2.1 Предсердный натрийуретический фактор – ПНУФ. Было обнаружено, что растяжение предсердий приводит к усилению экскреции Na+ почками. Вскоре был выделен, а затем синтезирован ПНУФ. Он образуется в секреторных кардиомиоцитах преимущественно правого предсердия (есть в желудочках, сосудах, ЦНС). Действует на клетки-мишени через специфические рецепторы.

Механизм действия: а) в почках > натрийурез и диурез (> клубочковую фильтрацию и < реабсорбцию Na+ ); б) вызывает вазодилятацию (< тонус гладких мышц); в) подавляет активность некоторых прессорных систем (антагонист РААС, снижает активность СНС, тормозит секрецию вазопрессина).

Основной активатор секреции атриопепдида – растяжение стенок предсердий. Кратковременное > % ПНУФ < АД за счет < преднагрузки и сердечного выброса. Длительный эффект обусловлен < ОПС. Разработка пероральных ПНУФ считается перспективной для больных с ХСН.

2.2В последние годы доказано наличие еще одного натрийуретического фактора,отличающегося от предсердного гормона. Это ингибитор Na+/K+ -АТФазы, который выделяется в гипоталамусе и обнаружен в крови – ГНУФ. По структуре и механизму действия похож на сердечные гликозиды. Факторы, влияющие на его выработку: 1) ОЦК; 2) объем внеклеточной жидкости. Натрийурез обусловлен < реабсорбции Na+.

2.3Клиницистам хорошо известно, что ГБ возникает у женщин репродуктивного возраста значительно реже, чем у мужчин. В экспериментах показано, что эстроген приводит к релаксации коронарных артерий кролика.

Выражен половой деморфизм активности РААС – у мужчин ее уровень на 1/3 выше. В климактерический период этот показатель приближается к мужскому. Заместительная терапия эстрогеном нормализует АД. Т.о. считается, что женские половые стероиды влияют на центральные нервные механизмы, контролирующие АД.

III. Эндотелиальные факторы, влияющие на сосудистый тонус, АД и местный кровоток. Ауторегуляция.

Механизм локальной ауторегуляции направлен исключительно на адаптацию местного кровоснабжения реальным условиям гемодинамики. Поэтому в экстремальных и патологических условиях, в интересах системного кровоснабжения он подчинен интегральным механизмам.

Фундаментальное открытие последних лет – выяснение роли эндотелия в регуляции тонуса сосудов и механизме развития гипертонических состояний. Известно, что показатели системного кровообращения – минутный объем и АД в течение суток постоянно меняются в зависимости от реальной потребности органов и тканей; т.е. их физиологическое состояние определяет объем местного кровотока, уровень которого в свою очередь регулируется достаточно автономными регионарными механизмами.Среди них главная роль принадлежит эндотелию сосудов. Ярким клиническим примером, показывающим значение ауторегуляции является коарктация аорты. При этом устанавливается разница в АД ниже и выше сужения, несмотря на одинаковую гуморальную регуляцию. Со временем, за счет автономных регионарных механизмов перфузия органов выше и ниже коарктации выравнивается, приближаясь к нормальной.

Механизмы ауторегуляции:

1. Гистометаболический –на тонус сосудов (расширяют их) оказывают влияние метаболиты: СО2, молочная кислота, ионы К+, Н+, продукты распада АТФ и т.д. Считается, что большинство из них действуют через NO.

2. Кислородзависимый – гладкие мышцы расслабляются при < О2 (гипоксии) даже в отсутствии химических агентов.

3. Паракринный – в клетках эндотелия вырабатываются вещества, которые действуют на тонус сосудов:

а) РААС. В эндотелии вырабатываются и присутствуют все элементы РААС – ангиотензиноген, АПФ, ренин. РААС выполняет те же функции – вазоконстрикция, активация роста клеток сосудистой стенки. Отличия между тканевым и эндокринным пулами РААС – циркулирующий пул обеспечивает в большей степени эффекты системной гемодинамики (краткосрочные), а тканевой – долговременные, местные.

б) Продукция вазоактивных простагландинов (они синтезируются практически всеми клетками, кроме эритроцитов и лимфоцитов). Исходный продукт – арахидоновая кислота. В эндотелии крупных сосудов – преимущественно присутствует простациклин, в более мелких сосудах – ПГЕ2, ПГF2, тромбоксан А2. ПГЕ2 – сосудорасширяющее действие. Тромбоксан – сокращение.

в) Выработка эндотелиального вазоконстрикторного фактора – эндотелина.резко усиливается при патологических состояниях – гипоксии, повреждениях интимы.

г) Оксид азота (NO) –эндотелиальный релаксирующий фактор, образуется спонтанно и формирует базовый сосудистый тонус.

Кроме указанных выше механизмов в регуляции регионарного тонуса сосудов принимает участие ряд биологически активных веществ, образование которых происходит в тканях постоянно, но > при патологии. Это кинины (среди них наиболее активный – брадикинин), ацетилхолин (нейромедиатор), гистамин, субстанция Р. все они обладают сосудорасширяющим действием, но опосредуется оно через NO.

Таким образом, все вазоконстрикторные и вазодиляторные механизмы, как местного, так и центрального (нервно-эндокринного) уровня замыкаются на эндотелии сосудов. Эндотелий считается «маэстро регуляции», принимающим важное участие в формировании системных сосудистых реакций, в т.ч. и АД.

IV. Почки –важнейший участник регуляции системного АД, поскольку его величина в решающий мере определяет их главную – выделительную функцию.

Диапазон АД, в пределах которого почки способны поддерживать эту функцию(т.е. сохранять постоянный почечный кровоток и фильтрацию) – чрезвычайно широк (от 90 до 190 мм рт. ст.). В этих пределах почки используют все свои механизмы влияния на системное кровообращение и АД.

Только в условиях катастрофического падения кровообращения при коллапсе, почки, жертвуя своей функцией, предельно ограничивают перфузию, обеспечивая централизацию кровообращения. Тяжесть коллапса оценивают по длительности прекращения диуреза.

Дата добавления: 2017-01-21; просмотров: 1300 | Нарушение авторских прав | Изречения для студентов

Эндотелий сосудов. Роль ( значение ) эндотелия в регуляции просвета сосудов.

Эндотелий сосудов обладает способностью синтезировать и выделять факторы, вызывающие расслабление или сокращение гладких мышц сосудов в ответ на разного рода стимулы. Общая масса эндотелиоцитов, монослойно выстилающих кровеносные сосуды изнутри (интима), у человека приближается к 500 г. Общая масса, высокая секреторная способность эндотелиальных клеток позволяют рассматривать эту «ткань» как своеобразный эндокринный орган (железу). Распределенный по сосудистой системе эндотелий, очевидно, предназначен для вынесения своей функции непосредственно к гладкомышечным образованиям сосудов. Период полужизни выделяемого эндотелиоцитами инкрета очень мал — 6—25 с (вследствие быстрого перехода его в нитраты и нитриты), но он способен сокращать и расслаблять гладкие мышцы сосудов, не оказывая влияния на эффектор-ные образования других органов (кишечник, бронхи, матка).

Выделяемые эндотелием сосудов расслабляющие факторы (ЭРФ) — нестабильные соединения, одним из которых является оксид азота (N0). В эндотелиальных клетках сосудов N0 образуется из а-аргинина при участии фермента — синтетазы окиси азота.

Эндотелий сосудов. Роль ( значение ) эндотелия в регуляции просвета сосудов.

NO рассматривается как некоторый общий путь передачи сигнала от эндотелия к гладким мышцам сосудов. Выделение из эндотелия N0 ингибируется гемоглобином и потенцируется ферментом — дисмутазой.

Участие эндотелия в регуляции тонуса сосудов общепризнанно. Для всех магистральных артерий показана чувствительность эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающаяся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета этих артерий. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока, а также при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. Повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

– Также рекомендуем “Кровоснабжение головного мозга. Интенсивность кровотока в сосудах мозга. Миогенная, гуморальная регуляция мозгового кровотока.”

Источник

…”здоровье человека определяется здоровьем его сосудов”.

Эндотелий – однослойный пласт специализированных клеток мезенхимного происхождения, выстилающих кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца.

Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, обладают удивительной способностью изменять свою численность и расположение в соответствии с локальными требованиями. Почти все ткани нуждаются в кровоснабжении, а оно в свою очередь зависит от эндотелиальных клеток. Эти клетки создают способную к гибкой адаптации систему жизнеобеспечения с разветвлениями во всех областях тела. Если бы не эта способность эндотелиальных клеток расширять и восстанавливать сеть кровеносных сосудов, рост тканей и процессы заживления были бы невозможны.

Эндотелиальные клетки выстилают всю сосудистую систему – от сердца до мельчайших капилляров – и управляют переходом веществ из тканей в кровь и обратно. Более того, изучение эмбрионов показало, что сами артерии и вены развиваются из простых малых сосудов, построенных исключительно из эндотелиальных клеток и базальной мембраны: соединительная ткань и гладкая мускулатура там, где это нужно, добавляются позднее под действием сигналов от эндотелиальных клеток.

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Гистология. Эндотелий в морфологическом отношении напоминает однослойный плоский эпителий и в спокойном состоянии представляется пластом, состоящим из отдельных клеток. По своей форме эндотелиальные клетки имеют вид очень тонких пластинок неправильной формы и различной длины. Наряду с клетками вытянутыми, веретенообразными часто можно видеть клетки с закругленными концами. В центральной части эндотелиальной клетки расположено ядро овальной формы. Обычно большинство клеток имеет одно ядро. Кроме того, встречаются клетки, у которых ядра нет. Оно распадается в протоплазме подобно тому, как это имеет место у эритроцитов. Эти безъядерные клетки, несомненно, представляют клетки отмирающие, закончившие свой жизненный цикл. В протоплазме эндотелиальных клеток можно видеть все типичные включения (аппарат Гольджи, хондриосомы, мелкие зерна липоидов, иногда зернышки пигмента и т. д.). В момент сокращения в протоплазме клеток очень часто появляются тончайшие фибриллы, образующиеся в экзоплазматическом слое и весьма напоминающие миофибриллы гладких мышечных клеток. Соединение эндотелиальных клеток друг с другом и образование ими пласта послужили основанием для сопоставления эндотелия сосудов с настоящим эпителием, что, однако, неправильно. Эпителиоидное расположение клеток эндотелия сохраняется только в нормальных условиях; при различных же раздражениях клетки резко изменяют свой характер и приобретают вид клеток, почти совершенно не отличимых от фибробластов. В эпителиоидном своем состоянии тела эндотелиальных клеток синцитиально связаны при помощи коротких отростков, которые часто бывают заметны в базальной части клеток. На свободной поверхности у них, вероятно, имеется тонкий слой экзоплазмы, образующей покровные пластинки. Многие исследования допускают, что между клетками эндотелия выделяется особое цементирующее вещество, которое и склеивает клетки. За последние годы получены интересные данные, позволяющие допустить, что легкая проницаемость эндотелиальной стенки мелких сосудов как раз зависит от свойств этого вещества. Подобные указания весьма ценны, но они нуждаются в дальнейшем подтверждении. Изучая судьбу и превращения возбужденного эндотелия, можно прийти к выводу, что в различных сосудах клетки эндотелия находятся на различных этапах диференцировки. Так, эндотелий синусных капилляров кроветворных органов непосредственно связан с окружающей его ретикулярной тканью и по своим способностям к дальнейшим превращениям не отличается заметно от клеток этой последней,- другими словами, описываемый эндотелий мало диференцирован и обладает некоторыми потенциями. Эндотелий крупных сосудов состоит, по всей вероятности, уже из клеток более высокоспециализированных, утративших способность к каким-либо превращениям, и поэтому его вполне можно сравнивать с фиброцитами соединительной ткани.

Эндотелий – это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.

Основные функции сосудистого эндотелия:
•высвобождение вазоактивных агентов: оксид азота (NO), эндотелин, ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII, простациклин, тромбоксан
•препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе – тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует “прилипанию” – адгезии – тромбоцитов к стенке сосуда; также препятствует коагуляции образование простациклина, NO (естественных дезагрегантов) и образование t-PA (тканевого активатора плазминогена); не мене важна экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина – белка, способного связывать тромбин и гепариноподобные гликозаминогликаны
•иммунные функции – представление антигенов иммунокомпетентным клеткам; секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов)
•ферментативная активность – экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента – АПФ (конверсия АI в АII)
•участие в регуляции роста гладкомышечных клеток посредством секреции эндотелиального фактора роста и гепариноподобных ингибиторов роста
•защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний

Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется поступающей информацией, им воспринимаемой. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам, он воспринимает также давление и объем движущейся крови – так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ. Поэтому чем больше давление и скорость движущейся крови (артерии), тем реже образуются тромбы.

Секреторную активность эндотелия стимулирует:
•изменение скорости кровотока, например повышение артериального давления
•выделение нейрогормонов – катехоламинов, вазопрессина, ацетилхолина, брадикинина, аденозина, гистамина и др.
•факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации – серотонин, АДФ, тромбин

Наличие чувствительности эндотелиоцитов к скорости кровотока, выражающееся в выделении ими расслабляющего гладкие мышцы сосудов фактора, приводящего к увеличению просвета артерий, обнаружено у всех изученных магистральных артерий млекопитающих, включая человека. Выделяемый эндотелием фактор расслабления в ответ на механический стимул – высоколабильное вещество, принципиально не отличающееся по своим свойствам от медиатора эндотелий-зависимых дилататорных реакций, вызываемых фармакологическими веществами. Последнее положение утверждает «химическую» природу передачи сигнала от эндотелиальных клеток к гладкомышечным образованиям сосудов при дилататорной реакции артерий в ответ на увеличение кровотока. Таким образом, артерии непрерывно регулируют свой просвет соответственно скорости течения по ним крови, что обеспечивает стабилизацию давления в артериях в физиологическом диапазоне изменений величин кровотока. Этот феномен имеет большое значение в условиях развития рабочей гиперемии органов и тканей, когда происходит значительное увеличение кровотока; при повышении вязкости крови, вызывающей рост сопротивления кровотоку в сосудистой сети. В указанных ситуациях механизм эндотелиальной вазодилатации может компенсировать чрезмерное возрастание сопротивления кровотоку, ведущее к уменьшению кровоснабжения тканей, увеличению нагрузки на сердце и уменьшению минутного объема кровообращения. Высказывается мнение, что повреждение механочувствительности сосудистых эндотелиоцитов может быть одним из этиологических (патогенетических) факторов развития облитерирующего эндоартериита и гипертонической болезни.

Дисфункция эндотелия, наступающая при воздействии повреждающих агентов (механических, инфекционных, обменных, иммуннокомплексных и т.п.), резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, коагулянты.

Биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, действуют в основном паракринно (на соседние клетки) и аутокринно-паракринно (на эндотелий), но сосудистая стенка – структура динамичная. Ее эндотелий постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему организму и могут оказывать влияние на системный кровоток. Об активности эндотелия можно судить по содержанию его биологически активных веществ в крови.

Вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на следующие группы:
•факторы, регулирующие тонус гладкой мускулатуры сосудов:
– констрикторы – эндотелин, ангиотензин ІІ, тромбоксан А2
– дилататоры – оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации
•факторы гемостаза:
– антитромбогенные – оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин
– протромбогенные – тромбоцитарный фактор роста, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин-1
•факторы, влияющие на рост и пролиферацию клеток:
– стимуляторы – эндотелин-1, ангиотензин II
– ингибиторы – простациклин
•факторы, влияющие на воспаление – фактор некроза опухоли, супероксидные радикалы

В норме в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в первую очередь оксида азота.

!!! основным вазодилататором, препятствующим тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождени является NO

Механизм действия NO. NO является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция – обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. цГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки – К-Са-каналы. Открытие этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование К-Са-каналов, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота. Поэтому конечный эффект NO – антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. NO предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект. Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование NO увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота. Особенно сильно NO расширяет мозговые сосуды. Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин вызывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния. Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат – ONOO-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности, оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов, может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы ONOO- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом NO, способствуя превращению оксида азота в пероксинитрат. Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают – дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов.

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий:
•первая стадия – повышенная синтетическая активность клеток эндотелия
•вторая стадия – нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия; на этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы.
•третья стадия – истощение эндотелия, сопровождающееся гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия.

Пока эндотелий цел, не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц – стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции.

Повреждение эндотелия сосудов и обнажение субэндотелиальных слоев запускает реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере, вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным и не устраняется денервацией сосуда. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей, эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе ряда системных патологий (атеросклероз, гипертония, инсульты, инфаркты, легочная гипертензия, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия и др.). Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких). Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция и др.

Врачи, как правило, сталкиваются с пациентами, у которых последствия эндотелиальной дисфункции стали уже симптомами сердечно-сосудистых заболеваний. Рациональная терапия должна быть направлена на устранение этих симптомов (клиническими проявлениями эндотелиальной дисфункции могут быть вазоспазм и тромбоз). Лечение эндотелиальной дисфункции направлено на восстановление дилататорного ответа сосудов.

Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на четыре основные категории:
•замещающие естественные проективные эндотелиальные субстанции – стабильные аналоги PGI2, нитровазодилататоры, r-tPA
•ингибиторы или антагонисты эндотелиальных констрикторных факторов – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензин II-рецепторов, ингибиторы TxA2-синтетазы и антагонисты ТxФ2-рецепторов
•цитопротективные вещества: свободнорадикальные скавенгеры супероксиддисмутазы и пробукол, лазароидный ингибитор продукции свободных радикалов
•гиполипидемические препараты

В последнее время установлена важная роль магния в развитии эндотелиальной дисфункции. Было показано, что назначение препаратов магния способно через 6 месяцев существенно улучшить (почти в 3,5 раза больше по сравнению с плацебо) э