Какой сосудорасширяющий фактор выделяют эндотелиоциты сосудов

Эндотелий (внутренний слой, покрывающий стенки сосудов) чрезвычайно важен для регулирования гладкой мускулатуры, которая в свою очередь регулирует тонус сосудов – из чего и складывается механизм саморегулирования давления. В отрыве от функций эндотелия гладкая мускулатура не в состоянии регулировать тонус сосудов, поскольку на режим напряженности или релаксации влияет оксид азота (NO), выделяемый эндотелием. Этот внутрисосудистый слой имеет в своем составе эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Данный протеин синтезирует оксид азота. Сама по себе гладкая мускулатура не располагает протеином eNOS, следовательно, не может производить NO, столь необходимый для расширения сосудов и понижения давления при его опасных скачках.

Отсюда можно сделать два вывода:

При недостатке оксида азота саморегулирование давления нарушено;
При нарушениях функций эндотелия (так называемая эндотелиальная дисфункция) снижается выработка оксида азота, что ведет к нарушениям саморегулирования давления.

Эндотелиальная дисфункция – «ключевое» заболевание, являющееся причиной самых разных сердечно-сосудистых расстройств: гипертонии, коронарной недостаточности, инфаркта миокарда и т.д.

Диагностика эндотелиальной дисфункции сосудов

Своевременное выявление данного недуга позволяет предотвратить и «последующие» болезни, вплоть до инфаркта. Очень важно вычислить сосудистый участок, на котором эндотелий дисфункционален. Состояние эндотелия на данном участке (например, в коронарных сосудах или в артерии) может быть проверено ангиограммой или ультразвуковыми исследованиями. В обоих случаях пациенту назначают прием сосудорасширяющих препаратов (как правило, ацетилхолин).

Еще один метод диагностики: измерение «времени передачи пульса» (Pulswellenlaufzeit, также pulsetransit, или PTT) – важного кардиоваскулярного показателя, отражающего, в частности, степень эластичности сосудов. Если выявляется недостаточная эластичность, это может указывать среди прочего и на эндотелиальную дисфункцию. Обычно время передачи пульса устанавливается на участке от сердца до указательного пальца. Начало пульса (сокращение сердечной мышцы) регистрируется на электрокардиограмме. При этом учитываются ЭКГ-максимумы, так называемые R-зубцы. А момент «добегания волны пульса» до указательного пальца фиксируется пульсоксиметром, который, вообще говоря, применяется для определения насыщения крови кислородом («прищепка», прицепленная к указательному пальцу пациента, являющаяся спектрофотометрическим датчиком).

Враги эндотелия

Говоря о вредных влияниях на состояние эндотелия, следует подчеркнуть: любые факторы риска, рассматриваемые в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в той же мере негативны и по отношению к внутренней оболочке сосудов.

Итак, основные враги эндотелия:

курение;
лишний вес;
сахарный диабет;
гиперлипидемия (аномально высокий уровень липидов и липопротеинов в крови);
солидный возраст.

Общим для всех этих факторов риска является то обстоятельство, что они вызывают оксидативный стресс. Химические продукты оксидативного стресса – пероксиды и свободные радикалы кислорода. Они отравляют клетки и нарушают строение эндотелия. Это становится причиной недостаточного синтеза оксида азота. К тому же свободные радикалы кислорода легко реагируют с NO, который тоже является свободным радикалом, из-за чего пропадают биологические свойства оксида азота. Связанный кислородом NO уже не в состоянии оказывать расслабляющее действие на гладкую мускулатуру и на сосуды. При повышении давления сосуды утрачивают способность «саморасширяться» – это ведет к опасным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Семь квадратных метров эндотелия

Плоские клетки эндотелия, выстроенные в один слой, образуют внутренний покров всех кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца.

Но это не просто покров-защита. Клетки эндотелия состоят в теснейшем взаимодействии с клетками крови и ее компонентами, выполняя самые разные функции. Общая площадь эндотелия взрослого человека составляет примерно семь квадратных метров. Это самый большой внутренний орган.

По старым представлениям, эндотелий служил естественным барьером между организмом и токсинами, инфекцией и прочими вредоносными образованиями, проникающими в кровь.

Эта теория справедлива и поныне, однако функции эндотелия значительно шире. Он участвует в метаболизме, способствуя усвоению тканями питательных веществ, гормонов, кислорода.

Выделяя оксид азота (NO), эндотелий участвует в регулировании давления внутри сосудов.

Под воздействием чужеродных микробиологических объектов он возводит на своей поверхности «баррикады» из особого вида лейкоцитов (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, макрофагов, Т-лейкоцитов), которые концентрируют на «опасном направлении» средства иммунной защиты – причем подавляют антигены не только внутри кровеносных сосудов, но и за их пределами, выделяясь через эндотелий и наружные сосудистые стенки к местам инфекционного поражения тканей (этот процесс называется трансмиграция лейкоцитов, или диапедес).

Пролиферация (распространение) клеток эндотелия ведет к образованию новых кровеносных сосудов.

Наконец, эндотелий регулирует свертываемость крови: в зависимости от колебаний баланса в составе крови подавляет или, наоборот, активирует процессы, заставляющие кровь загустеть или сделаться жиже.

Основные анти- и прокоагуляционные функции эндотелия осуществляются через синтез и выделение различных гормонов и прочих медиаторов.

Антикоагуляционные свойства эндотелия сосудов

Антикоагулянты – это вещества, понижающие свертываемость крови. Выделяемые эндотелием, они, так сказать, действуют в трех направлениях:

Первое: подавление тромбоцитов. Тромбоциты – особые клеточные фрагменты, лишенные ядер. Они постоянно присутствуют в крови и реагируют на повреждение сосудов, из-за которых возникают кровотечения. В этом случае они формируют клеточный агрегат (первичную пробку), который закрывает место повреждения сосуда. Однако поверхность тромбоцитов может быть использована для ускорения неконтролируемой реакции плазменного свертывания, без повреждения сосудов. Таким образом, тромбоциты, способствуя остановке кровотечений, могут способствовать и развитию тромбоза.

Выделяемые эндотелием вещества, которые подавляют активность тромбоцитов:

простациклин (простагландин I2);
оксид азота;
эктонуклеатидаза.

Второе: понижение свертываемости. Этому способствуют следующие продукты эндотелия:

протеин С;
гепарансульфат, запускающий процесс синтеза антитромбина в крови;
ингибитор фактора свертываемости крови (замедляет действие белково-фосфолипидного комплекса, который называется фактор свертывания крови III).

Третье: поддержка фибринолиза. Процесс разложения тромбов в крови называется фибринолизом. Этот процесс предотвращает закупорку сосудов фибрином, неглобулярным белком, принимающим в плазме форму волокон, которые образуют «скелет» формирующегося тромба. Таким образом фибринолиз – это лишение тромбов их «скелета», в результате чего прекращается и сам процесс образования тромбов. Вещества, способствующие фибринолизу:

тканевые активаторы плазминогена (t-PA, u-PA);
аннексины.

Прокоагуляционные свойства эндотелия сосудов

Прокоагулянты – это вещества, вырабатываемые эндотелием, наоборот, повышающие свертываемость крови. Одни из них активируют тромбоциты. Это:

«фактор фон Виллебранда»;
тромбокиназа;
фактор свертывания крови VIIa.

Другие продукты эндотелия сосудов (например, плазминоген-активатор-ингибитор PAI-1) замедляют фибринолиз.

Источник

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ), первоначально известный как проницаемость сосудов Фактор (VPF ) представляет собой сигнальный белок, продуцируемый клетками, который стимулирует образование кровеносных сосудов. Чтобы быть конкретным, VEGF представляет собой подсемейство факторов роста , семейство факторов роста тромбоцитов из факторов роста цистинового узла . Они являются важными сигнальными белками , участвующими как в васкулогенезе (de novo формирование эмбриональной системы кровообращения ), и в ангиогенезе (рост кровеносных сосудов из уже существующей сосудистой сети).

Это часть системы, которая восстанавливает снабжение тканей кислородом, когда кровообращение неадекватно, например, в условиях гипоксии. Концентрация VEGF в сыворотке высока при бронхиальной астме и сахарном диабете . Нормальная функция VEGF – создание новых кровеносных сосудов во время эмбрионального развития , новых кровеносных сосудов после травмы, мышц после упражнений и новых сосудов (коллатеральное кровообращение ) для обхода заблокированных сосудов. Это может способствовать развитию болезни. Солидный рак не может вырасти за пределы ограниченного размера без адекватного кровоснабжения; раковые образования, которые могут экспрессировать VEGF, способны расти и метастазировать. Сверхэкспрессия VEGF может вызывать сосудистые заболевания сетчатки глаза и других частей тела. Такие препараты, как афлиберцепт , бевацизумаб , ранибизумаб и пегаптаниб , могут ингибировать VEGF и контролировать или замедлять эти заболевания.

История

В 1970 году Джуда Фолкман и др. описали фактор, секретируемый опухолями, вызывающими ангиогенез, и назвали его фактором ангиогенеза опухолей. В 1983 году Зенгер и др. идентифицировали фактор проницаемости сосудов, секретируемый опухолями у морских свинок и хомяков. В 1989 году Феррара и Хензель описали идентичный фактор в фолликулярных клетках гипофиза крупного рогатого скота, который они очистили, клонировали и назвали VEGF. Аналогичный альтернативный сплайсинг VEGF был обнаружен Tischer et al. в 1991 году. Между 1996 и 1997 годами Кристинджер и Де Вос получили кристаллическую структуру VEGF, сначала с разрешением 2,5 Å, а затем с разрешением 1,9 Å.

Fms-подобная тирозинкиназа-1 (flt-1) была показана быть рецептором VEGF по Ferrara et al. в 1992. Terman et al. показали, что рецептор домена вставки киназы (KDR) является рецептором VEGF. и в 1992 году. В 1998 г. было показано, что нейропилин 1 и нейропилин 2 действуют как рецепторы VEGF.

Классификация

Кристаллическая структура a из яда змеи

У млекопитающих семейство VEGF состоит из пяти членов: VEGF-A , фактор роста плаценты (PGF ), VEGF-B , VEGF-C и VEGF-D . Последние члены были обнаружены после VEGF-A; до их открытия VEGF-A был известен как VEGF. Также был обнаружен ряд белков, связанных с VEGF, кодируемых вирусами () и в яде некоторых змей ().

Активность VEGF-A, как следует из его названия, изучалась в основном на клетках сосудистого эндотелия , хотя она действительно оказывает влияние на ряд других типов клеток (например, стимуляция миграция моноцитов / макрофагов , нейроны, рак клетки, эпителиальные клетки почек). In vitro было показано, что VEGF-A стимулирует митогенез эндотелиальных клеток и миграцию клеток . VEGF-A также является вазодилататором и увеличивает проницаемость микрососудов и первоначально назывался фактором проницаемости сосудов.

Изоформы

Схематическое изображение различных изоформ VEGF человека

Существует несколько изоформ VEGF-A, которые являются результатом альтернативного сплайсинга мРНК из единственный, 8- экзон гена VEGFA. Они подразделяются на две группы, которые называются в соответствии с их сайтом сплайсинга концевого экзона (экзон 8): проксимальный сайт сплайсинга (обозначенный VEGF xxx ) или дистальный сайт сплайсинга (VEGF xxx б). Кроме того, альтернативный сплайсинг экзонов 6 и 7 изменяет их сродство к связыванию гепарина и аминокислотное число (у людей: VEGF 121 , VEGF 121 b, VEGF 145 , VEGF 165 , VEGF 165 b, VEGF 189 , VEGF 206 ; ортологи этих грызунов белки содержат на одну аминокислоту меньше). Эти домены имеют важные функциональные последствия для вариантов сплайсинга VEGF, поскольку терминальный (экзон 8) сайт сплайсинга определяет, являются ли белки проангиогенными (проксимальный сайт сплайсинга, экспрессируемый во время ангиогенеза) или антиангиогенными (дистальный сайт сплайсинга, выраженный в нормальном ткани). Кроме того, включение или исключение экзонов 6 и 7 опосредуют взаимодействия с гепарансульфатом протеогликанами (HSPG) и корецепторами нейропилина на поверхности клетки, усиливая их способность связывать и активировать рецепторы VEGF (VEGFR). Недавно было показано, что VEGF-C является важным индуктором нейрогенеза в субвентрикулярной зоне мыши, не оказывая ангиогенных эффектов.

Механизм

Все члены семейства VEGF стимулируют клеточные ответы путем связывания с рецепторами тирозинкиназы (VEGFR ) на поверхности клетки, заставляя их димеризоваться и активироваться посредством трансфосфорилирования , хотя на разных сайтах, в разное время и в разных масштабах. Рецепторы VEGF имеют внеклеточную часть, состоящую из 7 иммуноглобулиноподобных доменов, единственную трансмембранную трансмембранную область и внутриклеточную часть, содержащую расщепленный домен тирозинкиназы . VEGF-A связывается с VEGFR-1 (Flt-1 ) и VEGFR-2 (KDR / Flk-1 ). VEGFR-2, по-видимому, опосредует почти все известные клеточные ответы на VEGF. Функция VEGFR-1 менее четко определена, хотя считается, что он модулирует передачу сигналов VEGFR-2. Другая функция VEGFR-1 может заключаться в том, чтобы действовать как фиктивный / ложный рецептор, изолируя VEGF от связывания VEGFR-2 (это, по-видимому, особенно важно во время васкулогенеза у эмбриона). VEGF-C и VEGF-D, но не VEGF-A, являются лигандами для третьего рецептора (VEGFR-3 / Flt4 ), который опосредует лимфангиогенез . Рецептор (VEGFR3) – это сайт связывания основных лигандов (VEGFC и VEGFD), который опосредует постоянное действие и функцию лигандов на клетках-мишенях. Фактор роста эндотелия сосудов-C может стимулировать лимфангиогенез (через VEGFR3) и ангиогенез через VEGFR2. Фактор роста эндотелия сосудов-R3 был обнаружен в лимфатических эндотелиальных клетках при КЛ многих видов, крупного рогатого скота, буйволов и приматов.

Помимо связывания с VEGFR , VEGF связывается с рецепторными комплексами, состоящими из как нейропилинов , так и VEGFR. Этот рецепторный комплекс обладает повышенной активностью передачи сигналов VEGF в эндотелиальных клетках (кровеносных сосудах ). Нейропилины (NRP) являются плейтрофными рецепторами, и поэтому другие молекулы могут мешать передаче сигналов комплексов рецепторов NRP / VEGFR. Например, семафорины класса 3 конкурируют с VEGF 165 за связывание с NRP и, следовательно, могут регулировать VEGF-опосредованный ангиогенез .

Экспрессия

продукция VEGF-A может быть индуцировано в клетке, которая не получает достаточно кислорода . Когда клетке не хватает кислорода, она вырабатывает HIF, индуцируемый гипоксией фактор , фактор транскрипции. HIF стимулирует высвобождение VEGF-A, помимо других функций (включая модуляцию эритропоэза). Циркулирующий VEGF-A затем связывается с рецепторами VEGF на эндотелиальных клетках, запуская путь тирозинкиназы , ведущий к ангиогенезу. Экспрессия ангиопоэтина-2 в отсутствие VEGF приводит к гибели эндотелиальных клеток и регрессии сосудов. Напротив, немецкое исследование, проведенное in vivo , показало, что концентрации VEGF фактически снизились после 25% снижения потребления кислорода в течение 30 минут. HIF1 альфа и HIF1 бета продуцируются постоянно, но HIF1 альфа очень O 2 лабильна, поэтому в аэробных условиях он разлагается. Когда клетка становится гипоксической, HIF1 альфа сохраняется, а комплекс HIF1альфа / бета стимулирует высвобождение VEGF. комбинированное использование микровезикул и 5-FU привело к повышенной химиочувствительности клеток плоскоклеточной карциномы в большей степени, чем использование только 5-FU или микровезикул. Кроме того, подавление экспрессии гена VEGF было связано со снижением экспрессии гена CD1

Клиническая значимость

При заболевании

VEGF-A и соответствующие рецепторы быстро повышаются. после травматического повреждения центральной нервной системы (ЦНС). VEGF-A высоко экспрессируется в острой и подострой стадиях повреждения ЦНС, но экспрессия белка со временем снижается. Этот временной интервал экспрессии VEGF-A соответствует способности эндогенной реваскуляризации после повреждения. Это предполагает, что VEGF-A / VEGF 165 можно использовать в качестве мишени для стимуляции ангиогенеза после травматических повреждений ЦНС. Однако существуют противоречивые научные отчеты об эффектах лечения VEGF-A на моделях повреждения ЦНС.

VEGF-A имеет плохой прогноз при раке груди . Многочисленные исследования показывают снижение общей выживаемости и выживаемости без заболеваний в опухолях, сверхэкспрессирующих VEGF. Сверхэкспрессия VEGF-A может быть ранней стадией в процессе метастазирования , стадии, которая участвует в «ангиогенном» переключении. Хотя VEGF-A коррелирует с плохой выживаемостью, точный механизм его действия на прогрессирование опухолей остается неясным.

VEGF-A также высвобождается при ревматоидном артрите в ответ на TNF-α , увеличивая проницаемость эндотелия и набухание, а также стимулируя ангиогенез (образование капилляров).

VEGF-A также важен при диабетической ретинопатии (DR). Проблемы с микроциркуляцией в сетчатке глаза людей с диабетом могут вызывать ишемию сетчатки, что приводит к высвобождению VEGF-A и переключению баланса проангиогенных изоформ VEGF xxx над нормально экспрессируемыми изоформами VEGF xxx b. VEGF xxx может затем вызвать образование новых кровеносных сосудов в сетчатке и других частях глаза, предвещая изменения, которые могут угрожать зрению.

VEGF-A играет роль в патологии влажной формы возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), которая является ведущей причиной слепоты у пожилых людей в промышленно развитых странах. Сосудистая патология AMD имеет определенные сходства с диабетической ретинопатией, хотя причина заболевания и типичный источник неоваскуляризации различаются между этими двумя заболеваниями.

Уровни VEGF-D в сыворотке значительно повышены у пациентов с ангиосаркомой .

После высвобождения VEGF-A может вызывать несколько реакций. Это может привести к выживанию, перемещению или дальнейшей дифференциации ячейки . Следовательно, VEGF является потенциальной мишенью для лечения рака . Первое лекарство против VEGF, моноклональное антитело под названием бевацизумаб , было одобрено в 2004 году. Примерно 10-15% пациентов получают пользу от терапии бевацизумабом; однако биомаркеры эффективности бевацизумаба еще не известны.

Текущие исследования показывают, что VEGF не являются единственными промоторами ангиогенеза. В частности, FGF2 и HGF являются сильными ангиогенными факторами.

Было обнаружено, что у пациентов, страдающих эмфиземой легких, снижены уровни VEGF в легочных артериях.

Было также показано, что VEGF-D сверхэкспрессируется при лимфангиолейомиоматозе , и в настоящее время он используется в качестве диагностического биомаркера при лечении этого редкого заболевания.

В почке повышенная экспрессия VEGF-A в клубочках непосредственно вызывает гипертрофию клубочков, которая связана с протеинурией.

Изменения VEGF могут прогнозировать раннее начало преэклампсии .

Генная терапия рефрактерной стенокардии устанавливает экспрессию VEGF в эпикардиальных клетках, способствуя ангиогенезу.

См. также

Протеазы в ангиогенезе
Витаферин A , мощный ингибитор ангиогенеза

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Сосудистые + эндотелиальные + факторы роста + в Национальной библиотеке США of Medicine Медицинские предметные рубрики (MeSH)
Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor – Структура фактора роста эндотелия сосудов в интерактивном 3D

Источник